Hycamtin Iv 4 Mg 1 Flakon

Hycamtin ile doz aşımı için bilinen bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımının beklenen ilk komplikasyonu kemik iliği supresyonudur. 21 günlük siklusun ilk günü 17.5 mg/m2’lik tek doz rejiminde olan bir hasta 35 mg/m2’lik tek bir doz almıştır. Bu hastada, 14 gün sonra şiddetli nötropeni (en düşük değer 320/mm3) gözlenmiş ve önemli bir olay olmaksızın iyileşmiştir. Hycamtin’in tek intravenöz infüzyonunu alan farelerde LD10 değeri 75 mg/m2 olarak saptanmıştır. (Cl % 95 : 47 – 97)

Hycamtin aşağıdaki tedaviler için endikedir : • Metastatik over kanserinde ilk basamak tedavisi veya izleyen kemoterapinin başarısız olduğu hastalıkta. • Primer kemoterapinin başarısız olduğu küçük hücreli akciğer kanserine duyarlı hastalıkta. Bu endikasyonun onaylanması için sunulan klinik çalışmalarda ilaca duyarlı hastalık, kemoterapiye yanıt veren ancak kemoterapinin tamamlanmasını takiben en az 60 gün (Faz 3 çalışmasında) veya en az 90 gün sonra (Faz 2 çalışmalarında) relaps yapan hastalık olarak tanımlanmıştır.

Topoizomeraz I, DNA’da reversibl tek sarmal kırılımlarını indükleyerek DNA’nın ekseni etrafındaki gerilimi ortadan kaldırır. Topotekan, topoizomeraz I-DNA kompleksine bağlanır ve tek sarmal kırılımlarını engeller. Topotekanın sitotoksisitesinin, DNA sentezi esnasında topotekan, topoizomeraz I ve DNA tarafından oluşturulan tersiyer kompleks ile replikasyon enzimleri etkileştiğinde meydana gelen çift sarmal DNA hasarına bağlı olduğu düşünülmektedir. Memeli hücreleri, bu çift sarmal kırılımlarını yeterli şekilde tamir edememektedirler.

Topotekanın farmakokinetiği, kanser hastalarına 30 dakikalık bir infüzyon halinde 0.5 – 1.5 mg/m2 dozunda uygulanarak saptanmıştır. Topotekan 2-3 saat olan terminal yarı-ömrü ile multieksponansiyel farmakokinetik gösterir. Eğri altındaki alan (area under the curve – AUC) yaklaşık doz ile orantılıdır. Topotekan plazma proteinlerine yaklaşık % 35 oranında bağlanır.   Metabolizma ve Eliminasyon : Topotekanın lakton kısmı pH değerine bağlı olarak reversibl hidrolize uğrar; farmakolojik olarak aktif olan lakton formudur. pH £ 4’te sadece lakton bulunurken, halkası açılmış hidroksi asit formu fizyolojik pH değerinde üstün gelmektedir. İnsan karaciğer mikrozomlarındaki in vitro çalışmalar, topotekanın N-demetil metabolitine dönüşümünün minor bir metabolik yol oluşturduğunu göstermiştir.   İnsanlarda, dozun yaklaşık % 30’u idrarla atılır ve topotekanın atılımını tayinde renal klerens önemli bir yer tutar. (Özel popülasyonlara bakınız.)   Özel Popülasyonlar    Cinsiyet :   Topotekanın erkek hastalardaki toplam ortalama plazma klirensi kadın hastalardan yaklaşık olarak % 24 kadar daha yüksektir ki bu durum büyük ölçüde vücut ölçüsünün değişikliğini yansıtır.   Yaşlılar :   Topotekanın farmakokinetiği yaşlı bir popülasyonda özellikle çalışılmış değildir fakat kadın hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizinde yaş önemli bir faktör olarak ortaya çıkmamıştır. Yaşlılarda sık görülen renal klerensta düşüklük, topotekan klirensinin daha önemli bir belirleyicisidir.   Irk :   Topotekan farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi henüz çalışılmamıştır.     TM: Hycamtin GlaxoSmithKline şirketler grubunun tescilli markasıdır.   Böbrek Yetmezliği :   Böbrek yetmezliği az olan hastalarda (kreatinin klirensi 40-60 mL/dakika) topotekan plazma klirensi normal renal fonksiyonlu hastalardaki değerin yaklaşık % 67’sine düşer. Orta derecede renal yetmezliği olan hastalarda (Clcr 20-39 mL/dakika) topotekan plazma klirensi kontrol hastalarındaki değerin yaklaşık % 34’üne düşer ve yarılanma ömrü de uzar. Renal yetmezliği olan 3 hastada ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 5.0 saattir. Bu hastalar için doz ayarlaması önerilir (Dozaj ve Uygulama bölümüne bakınız).   Karaciğer Yetmezliği :   Karaciğer yetmezliği olan (serum bilirubin seviyeleri 1.7-15.0 mg/dL arası) hastalarda plazma klirensi, karaciğer yetmezliği olmayanlardaki değerin yaklaşık % 67’sine düşer. Topotekan yarı-ömrü hafifçe artar (2.0’den 2.5 saatte çıkar), ancak bu karaciğer yetmezliği olan hastalar, genelde önerilen topotekan doz rejimini tolere ederler (Doz ve Uygulama bölümüne bakınız).   İlaç Etkileşimleri   Topotekanın beraberinde uygulanan medikasyonlar ile etkileşimine ait farmakokinetik çalışmalar tam olarak incelenmemiştir. İnsan P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, veya CYP4A veya dihidropirimidin dehidrojenaz tarafından metabolize olduğu bilinen markörlerın kullanıldığı in vitro inhibisyon çalışmaları, bu enzimlerin topotekan tarafından aktive edilmediğini göstermektedir.Topotekan tarafından yapılan enzim inhibisyonu in vivo olarak değerlendirilmemiştir.   Farmakodinamik   Topotekanın doz sınırlayıcı toksisitesi lökopenidir. Topotekan dozu ya da AUC’nın artması sonucunda beyaz kan hücre sayımı düşer. Topotekan 1.5 mg/m2/gün dozunda 5 gün uygulandığında, tedavinin ilk döneminden sonra beyaz kan hücre sayımında en alt noktada % 80-90’lık düşüş görülür.

Liyofilize Toz İçeren Enjektabl Flakon

Her bir flakon, 4 mg topotekana eşdeğer topotekan hidroklorür içerir. Yardımcı madde olarak 48.0 mg mannitol ve 20.0 mg tartarik asid içerir.

G-CSF ile birlikte kullanımı nötropeni süresini uzatabilir. Eğer G-CSF kullanılacaksa, tedavi programının 6. gününe kadar (yani Hycamtin tedavisinin bitiminden 24 saat sonra) başlanmamalıdır. Faz I çalışmalarında, Hycamtin sisplatin ile birlikte verildiğinde miyelosupresyon daha şiddetliydi. Bir çalışmada 50 mg/m2 sisplatin ile birlikte 5 gün 1.25 mg/m2/gün Hycamtin verilmesi sonucunda, 3 hastanın birinde 12 gün nötropeni görüldüğü, ikinci hastanın ise nötropenik sepsisten öldüğü bildirilmiştir. Hycamtin ve sisplatin kombinasyonunu güvenli ve etkili bir rejim olarak tanımlayan kesin bir veri bulunmamaktadır.

Hycamtin, topotekan veya bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir. Hycamtin hamilelere, süt veren annelere veya ciddi kemik iliği depresyonu olan kişilerde kontrendikedir.

Hycamtin’in ilk kürünün uygulamasından önce, hastaların başlangıç nötrofil sayısı > 1500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı > 100,000 hücre/mm3 olmalıdır. Hycamtin’in (topotekan hidroklorür) önerilen dozu, 21 günlük kürün birinci günü başlamak üzere 5 gün süreyle, 30 dakikada intravenöz infüzyon yolu ile verilen 1.5 mg/m2’dir. Tümör ilerlemesi bulunmadığında, tümör yanıtı gecikebileceğinden dolayı minimum dört kür önerilmektedir. Over kanserine ait klinik çalışmalarda yanıtın ortaya çıkmasının medyan süresi 9-12 hafta ve küçük hücreli akciğer kanserine ait yapılan dört çalışmada ise yanıtın ortaya çıkmasının medyan süresi 5-7 haftaydı. Herhangi bir kür sırasında ciddi bir nötropeni vakasına rastlanılırsa, ilerleyen kürlerde doz 0.25 mg/m2 düşürülmelidir. Şiddetli nötropeni vakasında, sonraki kürü takiben (doz indirimine gitmeden önce) alternatif olarak G-CSF uygulanabilir. Buna kürün 6. gününde başlanır (topotekan uygulamasının tamamlanmasından 24 saat sonra).   Özel Popülasyonlarda Doz Ayarlaması   Karaciğer Yetmezliği    Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (plazma bilirubin > 1.5 – < 10 mg/dL).   Böbrek Fonksiyon Yetmezliği   Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (Clcr 40-60 mL/dk) doz ayarlaması gerekmemektedir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (20-39 mL/dk) dozun 0.75 mg/m2’ye ayarlanması önerilir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara verebilmek için yeterli veri bulunmamaktadır.   Yaşlı Hastalar   Yaşlı hastalarda böbrek yetmezliği ile ilgili ayarlamadan farklı bir doz ayarlaması gerekmemektedir.   İntravenöz Uygulama için Hazırlama   Her bir flakon, 4 ml enjeksiyonluk steril su ile kullanıma hazır hale getirilir. Kullanıma hazır hale getirilen çözeltinin gerekli miktarı, intravenöz % 0.9 sodyum klorür infüzyonu ya da intravenöz % 5 dekstroz infüzyonu içinde uygulamadan önce seyreltilir. Liyofilize formu antibakteriyel koruyucu içermediğinden, hazırlanan çözelti hemen kullanılmalıdır.   Hazırlama ve Atma   Antikanser ilaçlar için mevcut hazırlama ve atma prosedürlerine uyulmalıdır. Bu konuya ait kılavuzlar hazırlanmıştır. Klavuzlarda önerilen bütün prosedürlerin gerekli ve uygun olduğuna dair genel bir fikir birliği yoktur.

–

Hycamtin flakonları, 30OC altında ışıktan uzak bir yerde orjinal ambalajında saklandığı takdirde ambalaj üzerinde belirtilen tarihe kadar stabildir. Flakonlar koruyucu ihtiva etmediği için, kullanıma hazır hale getirildikten sonra içerikler hemen kullanılmalıdır. İnfüzyon için seyreltilerek kullanıma hazır hale getirilen Hycamtin flakonları 30OC’nin altında normal ortamdaki ışıkta 24 saat stabildir. Işıktan uzak bir yerde orjinal ambalajında, 30OC’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

Liyofilize toz içeren enjektabl Hycamtin, bir flakonluk veya 5 flakonluk ambalajlardabulunmaktadır. Bir flakon, tek dozluk 4 mg topotekana eşdeğer topotekan hidroklorür (serbest baz) içermektedir.

UYARILAR :   Enjektabl Hycamtin (topotekan hidroklorür) kanser kemoterapi ajanlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Komplikasyonlar yalnızca uygun teşhis ve tedavi imkanlarının hazır olduğu durumlarda gerektiği şekilde tedavi edilebilir. Başlangıç nötrofil sayısı 1500 hücre/mm3’den daha düşük olan hastalara Hycamtin uygulanmamalıdır.   Kemik iliği baskılanması, özellikle de ciddi olabilen enfeksiyon ve ölüme yol açabilen nötropeni gelişimini takip etmek için Hycamtin uygulanan tüm hastalarda sık olarak periferal kan hücresi sayımları yapılmalıdır.   Başlıca doz sınırlayan toksisite kemik iliği supresyonudur (özellikle nötropeni). Nötropeni zamanla birikim göstermez. Topotekanın neden olduğu miyelosupresyona ait aşağıdaki veriler, metastatik over kanseri veya küçük hücreli akciğer kanseri olan 879 hastanın toplu deneyimine dayanır.   Nötropeni  4. derece nötropeni (< 500 hücre/mm3) tedavinin 1. küründe sık görülür (hastaların % 60’ında) ve 7 günlük medyan sürede bütün kürlerin % 39’ unda meydana gelir. En düşük nötrofil sayımı medyan 12 günde görülür. Tedaviye bağlı sepsis ve fibril nötropeni hastaların % 23’ünde meydana gelir ve sepsis % 1’inde ölümle sonuçlanır.   Trombositopeni  4. derece trombositopeni (< 25,000/mm3), hastaların % 27’sinde ve kürlerin % 9’unda, 5 günlük medyan sürede meydana gelir. En düşük trombosit sayımı medyan 15 günde görülür. Kürlerin % 4’ündeki hastaların % 15’ine trombosit transfüzyonları verilmiştir.   Anemi   3/4 derece anemi (< 8 g/dL) hastaların % 37’sinde ve kürlerin % 14’ünde meydana gelmiştir. En düşük medyan 15. gündedir. Kürlerin % 22’sindeki hastaların % 52’sine transfüzyon gerekmiştir. Toplam tedaviye bağlı ölüm oranı over kanserinde % 1 olmuştur. Küçük hücreli akciğer kanserindeki karşılaştırmalı çalışmada Hycamtin tedavisine bağlı ölüm oranı % 5 ve CAV’e bağlı oran ise % 4 olmuştur.   Kemik İliği Fonksiyonunun İzlenmesi    Hycamtin, sadece kemik iliği rezervi uygun olan, başlangıç nötrofil sayısı en az 1,500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı en az 100,000/mm3 olan hastalara uygulanır. Hycamtin ile tedavi süresince sık olarak periferal kan hücresi sayımları yapılmalıdır. Nötrofil sayımı > 1,000 hücre/mm3, trombosit sayımı > 100,000 hücre/mm3 ve hemoglobin seviyesi 9.0 g/dL değerine düzelinceye kadar (gerekirse transfüzyonla) hastalara tekrar Hycamtin uygulanmamalıdır. Hycamtin, sisplatin ile birlikte kullanıldığında ciddi miyelotoksisite rapor edilmiştir.   ÖNLEMLER   Genel   Eritem ve çürüme gibi orta şiddetteki lokal reaksiyonlar kazayla oluşan ekstravazasyona bağlıdır.   Hematoloji   Kemik iliği fonksiyonunun izlenmesi gerekmektedir (Uyarılar, Kullanım Şekli ve Dozu bölümlerine bakınız).   Karsinojenez, Mutajenez, Fertilitenin Bozulması :   Topotekanın karsinojenite testi yapılmamıştır. Ancak topotekanın memeli hücreleri için genotoksik olduğu bilinmektedir ve olası karsinojeniktir. Topotekan, L5178Y sıçan lenfoma hücrelerine mutajenik ve metabolik aktivasyonu olan veya olmayan insan lenfosit kültürlerine klastojeniktir. Aynı zamanda sıçan kemik iliğine de klastojenik olmuştur. Topotekan bakteri hücrelerinde mutasyona sebep olmamıştır.   Farmasötik önlemler   Hycamtin sitotoksik bir anti-kanser ilaçtır. Hycamtin diğer potansiyel toksik bileşiklerde olduğu gibi eldiven ve koruyucu elbise giyerek dikey laminar akım olan davlumbaz altında hazırlanmalıdır. Eğer Hycamtin çözeltisi deriye temas ederse, cild hemen sabun ve su ile yıkanmalıdır. Hycamtin eğer mukoz membranlara temas ederse hemen su ile yıkanmalıdır.   Hamilelerde kullanım   Gebelik kategorisi D’dir. Hycamtin gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. Topotekanın gebeler üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. Topotekan gebelik esnasında kullanılırsa ya da topotekan ile tedavi esnasında hasta gebe kalırsa fetusa zarar verebileceği bildirilmelidir. Topotekan ile tedavi esnasında kadınlar hamile kalmamaları konusunda uyarılmalıdır.   Süt verme döneminde kullanım   İlacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hycamtin tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir. (Kontrendikasyon bölümüne bakınız).   Çocuklarda kullanım   Çocuklarda etki ve güvenirliği saptanmamıştır.

Aşağıdaki bilgiler Hycamtin ile tedavi edilen metastatik over kanserli 453, küçük hücreli akciğer kanserli 426 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Tablo 1 başlıca hematolojik toksisiteleri ve tablo 2 hastaların en az % 15’inde oluşan hematolojik olmayan toksisiteleri göstermektedir.   Tablo 1. Hycamtin (topotekan hidroklorür) alan hastalarda hematolojik advers etkilerin özeti     Hematolojik Advers Etkiler   Hastalar n:879 % insidans Kürler n:4124 % insidans Nötropeni < 1.500 hücre/mm3 < 500 hücre/mm3   97 78   81 39 Lökopeni < 3.000 hücre/mm3 < 1.000 hücre/mm3   97 32   80 11 Trombositopeni < 75.000/mm3 < 25.000/mm3   69 27   42 9 Anemi < 10 g/dL < 8 g/dL   89 37   71 14 4.derece nötropeni ile birlikte ateş/enfeksiyon 23 7 Trombosit transfüzyonları 15 4 RBC transfüzyonları 52 22       Tablo 2 .          Hycamtin (topotekan hidroklorür) alan hastalarda hematolojik olmayan advers etkilerin özeti   Hematolojik Olmayan Advers Etkiler  Bütün Dereceler % insidans Derece 3 % insidans Derece 4 % insidans   Hasta Kürler Hasta Kürler Hasta Kür   n=879 n=4124 n=879 n=4124 n=879 n=4124 Gastrointestinal   Mide bulantısı 64 42 7 2 1 < 1 Kusma 45 22 4 1 1 < 1 Diyare 32 14 3