Kinetra 25 Mg 30 Film Tablet

KALETRA ile insanlada akut aşırı doz deneyimi sınırlıdır. KALETRA ile aşırı dozun tedavisi vital bulguların izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlenmesi dahil genel destekleyici önlemleri içermelidir. KALETRA için aşırı dozun spesifik bir antidotu yoktur. Endike olduğunda emilmemiş ilacın eliminasyonu için kusturma ya da gastrik lavaj yararlı olabilir. Aktif karbon verilmesi de emilmemiş ilacın uzaklaştırılmasında yardımcı olabilir. KALETRA yüksek oranda proteine bağlandığından diyalizin ilacın anlamlı uzaklaştırılması için yararı olası değildir.

KALETRA HIV-enfeksiyonunun tedavisi için başka antiretroviral ajanlarla kombine olarak endikedir.

Kaletra, lopinavir ve ritonavir’in bir arada bulunduğu bir formüldür. Lopinavir HIV 1 ve HIV 2 proteazlarının inhibitörüdür. Kaletra’da bir arada formüle edildiğinde ritonavir, lopinavir’in CYP3A aracılıklı metabolizmasını inhibe ederek lopinavir plazma düzeylerinin yükselmesini sağlar.   Mikrobiyoloji   Etki mekanizması Lopinavir bir HIV-1 ve HIV-2 proteaz inhibitörüdür ve KALETRA’nın antiviral aktivitesini sağlar. HIV proteazların inhibisyonu, gag-pol poliproteininin bölünmesini önleyerek immatür, non-enfeksiyöz virüs üretimiyle sonuçlanır.   İn vitro antiviral aktivite Lopinavirin laboratuardaki ve klinikteki HIV suşlarına karşı in vitro antiviral aktivitesi, sırasıyla, akut olarak enfekte edilmiş lenfoblastik hücre dizilerinde ve periferik kan lenfositlerinde değerlendirilmiştir. İnsan serumunun yokluğunda, lopinavirin beş farklı HIV-1 laboratuar suşuna karşı ortalama EC50 değeri 19 nM’dir. Yüzde 50 insan serumun yokluğunda ve varlığında lopinavirin MT4 hücrelerinde HIV-1IIIB’ye karşı ortalama EC50 değeri sırasıyla 17 nM ve 102 nM ‘dir (0.064 mcg/ml). İnsan serumunun yokluğunda lopinavirin ortalama EC50 değeri çeşitli HIV-1 klinik izolatlarına karşı 6.5 nM’dir.   Direnç Lopinavire karşı duyarlılığı azalmış olan HIV-1 izolatları in vitro olarak seçilmiştir. HIV 1, KALETRA tedavisi sırasında gözlemlenen plazma konsantrasyonlarının sınırları içindeki oranları temsil eden oranlarda tek başına lopinavir ve lopinavir artı ritonavir ile in vitro olarak pasaja tabi tutulmuştur. Bu pasajlarda seçilen virüslerin genotipik ve fenotipik analizleri, ritonavirin bu konsantrasyon oranlarındaki varlığının, lopinavire dirençli virüslerin seleksiyonu üzerinde ölçülebilir bir etkisi olmadığını düşündürmektedir.   Önceden proteaz inhibitörü tedavisi uygulanmış hastalarda KALETRA’nın antiviral aktivitesi Lopinavirin azalmış in vitro duyarlılığının klinik anlamı, çoğul proteaz inibitörleriyle önceki tedaviye karşın HIV RNA > 1000 kopya/ml olan 56 hastada bazal viral genotip ve fenotipe göre, KALETRA tedavisine karşı virolojik yanıtın değerlendirilmesiyle incelenmiştir. Elli altı bazal viral izolata karşı lopinavirin EC50 değeri, yabanıl tip HIV’e karşı EC50’den 0.5-96 kat daha yüksektir. KALETRA, efavirenz ve nükleosit revers transkriptaz inhibitörleriyle 24 haftalık tedaviden sonra, bazalda lopinavire karşı 10-kat 10-20 kat, 20-40 kat ve 40 katından fazla duyarlılık azalması olan hastaların sırasıyla %93’ünde (27/29), %78’inde (7/9), %67’sinde (4/6) ve %50’sinde (4/8) plazma HIV RNA ³ 400 kopya/ml’ye indiği gözlenmiştir. Buna ek olarak, lopinavire in vitro duyarlılıkta azalmayla ilgili olan yukarıdaki HIV proteaz mutasyonlarından 0-5 adet, 6-7 adet ve 8-10 adet içeren virüsleri olan hastalarda sırasıyla %96 (24/25), %76 (16/21) ve %33 (2/6) virolojik yanıt gözlenmiştir.   KALETRA Tedavisi Sırasında Viral Direncin Seçimi Antiretroviral tedavide naif (hiç tedavi görmemiş hastalar) ve proteaz inhibitörü deneyimli olan 227 hastadaki faz II çalışmalarda, 12 hafta veya daha uzun sürelerle KALETRA tedavisi uygulanan ve sayılabilir (400 kopya/ml’den fazla) viral yükü olan dört hastadan elde edilen izolatlar, karşılık gelen bazal viral izolatlara göre lopinavire karşı duyarlılıkta anlamlı ölçüde bir azalma göstermişlerdir. Dört bazal izolata karşı lopinavirin ortalama EC50’si, yabanıl tipteki HIV’e karşı EC50’sine göre ortalama 2.8 kat (sınırlar 0.7-5.2 kat) daha yüksek olup dört bazal izolattan her biri, HIV proteazda, proteaz inhibitörlerine karşı dirençle ilgili dört ya da daha fazla mutasyon içermektedir. Dört hastanın KALETRA ile tedavisini takiben lopinavirin ortalama EC50’si, yabanıl tip HIV ile karşılaştırıldığında ortalama 55 kat artmıştır (sınırlar: 9.4-99 kat) ve 10, 24, 44, 46, 54, 63 v, 71 ve/veya 82 numaralı amino asitlerde 2-3 ilave mutasyon gözlenmiştir.   Çapraz-Direnç KALETRA tedavisi ile seçilen virüslerde çapraz-direnç konusunda az bilgi vardır. Daha önce bir veya daha fazla proteaz inhibitörüyle tedavi edilen ve KALETRA tedavisi sırasında artmış fenotipik lopinavir direnci gelişen dört hastadan elde edilen izolatlar çapraz-dirençli olarak kalmış ya da ritonavir, indinavir ve nelfinavire karşı çapraz direnç gelişmiştir. Bütün rebound virüsler ya tümüyle duyarlı olarak kalmış ya da amprenavire karşı orta derecede azalmış duyarlılık gelişmiştir (lopinavire 99 kat direnç ile birlikte 8.5 kat). Daha önce sakinavir tedavisi uygulanmamış iki olgudan elde edilen rebound izolatlar sakinavire karşı tümüyle duyarlıdır.

Ritonavir ile birlikte verilen lopinavirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı erişkin gönüllülerde ve HIV ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir: İki grup arasında önemli farklar gözlenmemiştir. Lopinavir esansiyel olarak tümüyle CYP3A tarafından metabolize edilir. Ritonavir, lopinavir metabolizmasını inhibe ederek lopinavirin plazma düzeylerini arttırır. Çalışmalarda KALETRA’nın günde iki defa 400/100 mg dozunda kullanımı HIV ile enfekte hastalarda ritonavirden 15-20 kat daha yüksek olan sabit lopinavir plazma konsantrasyonları elde edilmiştir. Ritonavirin plazma düzeyleri, günde iki defa 600 mg ritonavir dozundan sonra elde edilen düzeylerden %7 daha azdır. Lopinavirin in vitro antiviral EC50 değeri, ritonavirden 10 kat daha düşüktür. Bu nedenle, KALETRA’nın antiviral aktivitesi lopinavire bağlıdır.   Emilim Yemek kısıtlaması yapılmayan HIV pozitif olgularda (N=21) yapılan bir farmakokinetik çalışmada üç dört hafta süreyle günde iki defa 400/100 mg KALETRA dozlarının alımından ortalama dört saat sonra 9.6 ± 44 mcg/ml olan lopinavir ortalama ± SD zirve plazma konsantrasyonları (Cmax) elde edilmiştir. Sabah dozundan önceki ortalama sabit plato konsantrasyon 5.5 ± 4.0 mcg/ml’dir. On iki saatlik doz aralığı boyunca lopinavirin AUC’si ortalama 82.8 ± 44.5 mcg.saat/ml’dir. Lopinavir ile birlikte formüle edilen ritonavirin mutlak biyoyararlanımı insanlarda bilinmemektedir.   Oral Emilim Üzerinde Besinlerin Etkileri KALETRA bir arada formüle edilmiş yumuşak kapsüller ve sıvı formülasyon, aç olunmayan koşullarda (orta derecede yağlı yemek) biyoeşdeğerdir. Tek bir 400/100 mg KALETRA yumuşak kapsül dozunun orta derecede yağlı bir yemekle (500-682 kcal, yağdan %22.7 – 25.1 kalori) birlikte verilmesi, lopinavirin AUC ve Cmax değerlerinde açlığa göre sırasıyla %48 ve %23’lük bir artış ile birliktedir. KALETRA oral solüsyon için lopinavirin AUC ve Cmax değerlerinde buna karşılık gelen artışlar sırasıyla %80 ve %54’tür. Açlığa göre, KALETRA’nın bol yağlı bir yemekle (872 kcal, %55.8 yağdan) verilmesinden sonra lopinavirin AUC ve Cmax değerlerinin yumuşak kapsül için sırasıyla %97 ve %43 ve oral solüsyon için sırasıyla %130 ve %56 arttırmıştır. Biyoyararlanımı arttırmak ve farmakokinetik değişkenliği azaltmak için KALETRA yemekle birlikte alınmalıdır.   Dağılım Sabit durumda, lopinavir plazma proteinlerine ortalama %98-99 oranında bağlanır. Lopinavir alfa-1-asit glikoprotein (AAG) ve albumine bağlanır ama AAG için daha yüksek bir afiniteye sahiptir. Sabit durumda lopinavirin proteine bağlanması, günde iki defa 400/100 mg KALETRA dozundan sonra gözlemlenen konsantrasyonlarda sabit kalmakta olup sağlıklı gönüllüler ve HIV pozitif hastalarda benzer düzeydedir.   Metabolizma İnsan hepatik mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler, lopinavirin primer olarak oksidatif metabolizmaya tabi olduğunu göstermiştir. Lopinavir yaygın olarak hepatik sitokrom P450 sistemince neredeyse tümüyle CYP3A izozimi tarafından metabolize edilir. Ritonavir güçlü bir CYP3A inhibitörü olup lopinavir metabolizmasını inhibe ederek lopinavirin plazma düzeylerini arttırmaktadır. İnsanlarda yapılan bir 14C-lopinavir çalışması, tek doz 400/100 mg KALETRA dozundan sonra plazmadaki radyoaktivitenin %89’unun ana ilaca bağlı olduğunu göstermiştir. İnsanda lopinavirin en az 13 oksidatif metaboliti saptanmıştır. 4-okso ve 4-hidroksimetabolit epimerik çiftleri, antiviral aktiviteye sahip majör metabolitler olmalarına karşın toplam plazma radyoaktivitesinin yalnızca küçük bir bölümünü oluştururlar. Ritonavirin metabolik enzimleri indükleyerek kendi metabolizmasını ve benzer biçimde lopinavir metabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. Çoğul doz sırasında doz-öncesi lopinavir konsantrasyonları, zamanla düşerek ortalama 10-14 gün sonra stabilize olmaktadır.   Eliminasyon 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir dozundan sonra, uygulanan dozun sırasıyla ortalama %10.4±%2.3 ve %82.6± %2.5’i idrar ve dışkıda bulunmaktadır. Değişmemiş lopinavir idrar ve dışkıda, verilen dozun sırasıyla %2.2 ve %19.8’i oranında bulunmaktadır. Çoğul dozlardan sonra lopinavir dozunun %3’ten azı değişmeden idrarla atılmaktadır. Lopinavirin 12 saatlik bir doz aralığındaki etkin (zirve ve plato) yarı ömrü ortalama 5-6 saat olup lopinavirin zahiri oral klirensi (CL/F) 6-7 l/saattir.   Özel Popülasyonlar Lopinavirin farmakokinetiği yaşlı hastalarda incelenmemiştir. Erişkin hastalarda yaşa veya cinsiyete bağlı farmakokinetik farklar gözlenmemiştir. Irklara bağlı olarak klinik açıdan önemli farmakokinetik farklar saptanmamıştır.   Pediyatrik Hastalar KALETRA’nın günde iki defa 300/75 mg/m2 dozlarının farmakokinetiği, yaşları altı ay ile 12 yaş arasında değişen toplam 27 pediyatrik hastada yapılan çalışmalarda incelenmiştir. Lopinavirin ortalama sabit durumda AUC, Cmax ve Cmin değerleri, KALETRA günde iki defa 300/75 mg/m2 dozunda nevirapin olmadan (n=15) verildiğinde sırasıyla 116.4±57.1 mcg.saat/ml, 12.5±5.8 ve 6.5±4.6 mcg/ml ve günde iki defa 300/75 mg/m2 ve nevirapin ile birlikte (n=12) verildiğinde sırasıyla 85.8±36.9 mcg.saat/ml, 10.0±3.3 ve 3.6±3.5 mcg/ml olarak saptanmıştır. Nevirapin dozu günde iki defa 7 mg/kg (üç ile sekiz yaş arasında) veya günde iki defa 4 mg/kg’dır (sekiz yaşından büyükler). Günde iki defa 300/75 mg/m2 dozu, günde iki defa 400/100 mg KALETRA yumuşak kapsül ve KALETRA oral solüsyonu alan erişkin hastalarda biyoeşdeğer olarak açlık dışı koşullarda sağlananlara benzer (nevirapin ile) ya da biraz daha yüksek (nevirapin olmadan) plazma konsantrasyonları sağlamıştır.   Renal Yetersizlik Lopinavirin farmakokinetiği, renal yetersizliği olan hastalarda incelenmemiştir; ancak, lopinavirin renal klirensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, renal yetersizliği olan hastalarda toplam vücut klirensinde bir azalma beklenmemektedir.   Hepatik Yetersizlik Lopinavir esasen karaciğer tarafından metabolize ve elimine edilir. KALETRA hepatik yetersizliği olan hastalarda incelenmemiştir (bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER).

YUMUŞAK KAPSÜL

Beher yumuşak kapsül 133.3 mg lopinavir, 33.3 mg ritonavir ve yardımcı madde olarak titanyum dioksit ve boyar madde; FD&C sarısı No.6 içerir.

KALETRA P450 izoformu olan CYP3A’nın in vivo ve in vitro inhibitörüdür. KALETRA’nın ve esasen CYP3A tarafından metabolize edilen ilaçların birlikte verilmesi, diğer ilacın plazma konsantrasyonlarının artması ya da terapötik ve advers etkilerin uzamasıyla sonuçlanabilir (bkz. KONTRENDİKASYONLARI).   KALETRA in vitro olarak CYP2D6’nın zayıf bir inhbitörüdür; bu nedenle, KALETRA’nın önerilen dozda verildiğinde CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlarla klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimlerine yol açması pek olası değildir. KALETRA CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 veya CYP1A2’yi klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda inhibe etmemektedir. KALETRA’nın kendi metabolizmasını indüklediği ve sitokrom P450 enzimleri ve glukuronidasyonla metabolize edilen bazı ilaçların biyotransformasyonunu arttırdığı in vivo olarak gösterilmiştir. CYP3A aktivitesini indükleyen ilaçların lopinavirin klirensini arttırarak lopinavirin plazma konsantrasyonlarında düşmeye yol açması beklenebilir.   KALETRA ve birlikte verilebilecek başka ilaçlarla ve farmakokinetik etkileşim testlerinde sık kullanılan bazı ilaç etkileşim çalışmaları yapılmıştır. KALETRA’nın birlikte verilmesinin AUC, Cmax ve Cmin üzerindeki etkileri aşağıdaki tablolarda, başka ilaçların lopinavir üzerindeki etkileri ve KALETRA’nın başka ilaçlar üzerindeki etkileri özetlenmiştir. Başka ilaçların ritonavir üzerindeki etkileri gösterilmemiştir çünkü bunlar, eğer tablonun dipnotlarında başka türlü belirtilmemişse, genellikle lopinavir ile gözlenenlerle paraleldir (lopinavir konsantrasyonları düştüğünde ritonavir konsantrasyonları da düşmektedir).   KALETRA, lopinavir konsantrasyonundaki büyük düşmeler nedeniyle terapötik etkisinin anlamlı ölçüde azalması nedeniyle rifampin ile birlikte verilmemelidir.   KALETRA alan hastalara sildenafil reçete edilirken özel bir dikkat gösterilmelidir. KALETRA ile sildenafilin birlikte verilmesi, sildenafil konsantrasyonlarını önemli ölçüde arttırabilir ve hipotansiyon, senkop, görme değişiklikleri ve ereksiyonun uzaması gibi sildenafile bağlı advers olaylarda bir artışla sonuçlanabilir (bkz. sildenafil tam prospektüs bilgisi).   KALETRA’nın lovastatin ya da simvastatin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. KALETRA dahil HIV proteaz inhibitörlerinin CYP3A4 yolağından metabolize olan başka HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle (örn. atorvastatin ya da serivastatin) birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.   KALETRA alan hastalar St. John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren ürünler kullanmamalıdır çünkü birlikte kullanımın ritonavirin plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenebilir. Bu, terapötik etkinin kaybı ve direnç gelişimiyle sonuçlanabilir.   KALETRA in vitro ve in vivo olarak bir CYP3A4 (sitokrom P450 3A) inhibitörüdür. KALETRA’nın ve primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen ilaçların (örn. dihidropiridin, kalsiyum kanal blokerleri, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, immünosupresanlar ve sildenafil) birlikte verilmesi diğer ilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırarak bunların terapötik ve advers etkilerini arttırabilir ya da uzatabilir (bkz. Potansiyel Olarak Anlamlı Diğer İlaç Etkileşimleri tablosu). CYP3A tarafından yaygın olarak metabolize edilen ve yüksek bir ilk geçiş metabolizması olan ajanlar KALETRA ile birlikte verildiğinde AUC’de büyük artışlara (3 katından büyük) en duyarlı ilaçlar gibi görünmektedirler. Beklenen etkileşim nedeniyle spesifik olarak kontrendike olan ilaçlar ve ciddi advers olay potansiyeli KONTRENDİKASYONLAR başlığı altındaki tabloda listelenmiştir.   KALETRA CYP3A tarafından metabolize edilir. KALETRA ile CYP3A’yı indükleyen ilaçların birlikte verilmesi lopinavirin plazma konsantrasyonunu düşürerek onun terapötik etkisini azaltabilir (bkz. Potansiyel Olarak Anlamlı Diğer İlaç Etkileşimleri tablosu). Birlikte uygulanan ketokonazol ile saptanmamakla birlikte KALETRA’nın CYP3A’yı inhibe eden başka ilaçlarla birlikte verilmesi KALETRA’nın plazma konsantrasyonlarını arttırabilir.   Anti-HIV Ajanlar   Nükleosid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTİ’ler)   Stavudin ve Lamivudin KALETRA tek başına ya da stavudin ve lamivudin ile kombine olarak verildiğinde lopinavirin farmakokinetiğinde bir değişim gözlenmemiştir.   Didanosin Didanosinin boş bir mideye alınması önerilmektedir; bu nedenle didanosin (yemekle verilen) KALETRA verilmeden bir saat önce ya da iki saat sonra alınmalıdır.   Zidovudin ve Abacavir KALETRA glukuronidasyonu indükler, bu nedenle KALETRA zidovudin ve abacavirin plazma konsantrasyonlarını azaltma potansiyeline sahiptir. Bu potansiyel etkileşimin klinik anlamı bilinmemektedir.   Tümü Artmış CPK, miyalji, miyozit ve nadiren rabdomiyoliz PI’ler özellikle NRTI’lerle kombine olarak kullanıldığında bildirilmiştir.   Non-Nükleosid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTİ’ler)   Nevirapin Nevirapin ve KALETRA’nın birlikte verilmesi, sağlıklı deneklerde lopinavir farmakokinetiğinde bir değişim görülmemiştir. HIV-pozitif pediyatrik hastalarla yapılan bir çalışmanın sonuçları nevirapin ile birlikte verilmesinden sonra lopinavir konsantrasyonlarında bir düşme olduğunu göstermiştir. Nevirapinin HIV pozitif erişkinlerdeki etkisinin pediyatrik hastalardakine benzer olması beklenmektedir ve lopinavir konsantrasyonları düşebilir. Bu farmakokinetik etkileşimin klinik anlamı bilinmemektedir.   Fazla proteaz inhibitör deneyi olanlar için ya da lopinavire karşı anlamlı duyarlılık kaybına ilişkin fenotipik ya da genotipik kanıtları bulunan hastalarda nevirapin ile birlikte verildiğinde KALETRA dozu günde iki defa 533/133 mg’a yükseltilmelidir.   Efavirenz Efaevirenz ve iki nükleosid revers transkriptaz inhibitörü ile kombine olarak çoğul proteaz inhibitör deneyimi olan hastalarda kullanıldığında KALETRA dozunun günde iki defa 400/100 mg’dan (üç yumuşak kapsül) %33.3 arttırılarak günde iki defa 533/133 mg’a çıkarılması (dört yumuşak kapsül), günde iki defa KALETRA 400/100 mg’a ait eski verilerle karşılaştırıldığında benzer lopinavir plazma konsantrasyonları elde edilmektedir.   Fazla proteaz inhibitör deneyi olanlar için ya da lopinavire karşı anlamlı duyarlılık kaybına ilişkin fenotipik ya da genotipik kanıtları bulunan hastalarda efavirenz ile birlikte verildiğinde KALETRA dozu günde iki defa 533/133 mg ‘a yükseltilmelidir.   Delavirdin Delavirdinin lopinavirin plazma konsantrasyonlarını arttırma potansiyeli vardır.    Proteaz İnhibitörleri (Pİ’ler)   Amprenavir KALETRA amprenavirin CYP3A-aracılıklı metabolizmasını inhibe etmektedir. Sağlıklı deneklerdeki farmakokinetik sonuçlara dayanarak (bkz. tablo) KALETRA 400/100 mg b.i.d. ile birlikte verilen amprenavir 750 mg b.i.d., amprenavir 1200 b.i.d ye ait eski verilerle karşılaştırıldığında benzer bir AUC, daha düşük bir Cmax ve daha yüksek bir Cmin elde edilebilir.   İndinavir KALETRA indinavirin CYP3A-aracılıklı metabolizmasını inhibe etmektedir. Sağlıklı deneklerdeki farmakokinetik sonuçlara dayanarak (bkz. tablo) KALETRA 400/100 mg b.i.d. ile birlikte verilen indinavir 600 mg b.i.d., indinavir 800 b.i.d’ye ait eski verilerle karşılaştırıldığında benzer bir AUC, daha düşük bir Cmax ve daha yüksek bir Cmin elde edilebilir.   Nelfinavir KALETRA nelfinavirin CYP3A-aracılıklı metabolizmasını inhibe etmektedir. Sağlıklı deneklerdeki farmakokinetik sonuçlara dayanarak (bkz. tablo) KALETRA 400/100 mg b.i.d. ile birlikte verilen nelfinavir 750 mg b.i.d., nelfinavir 750 b.i.d’ye ait eski verilerle karşılaştırıldığında benzer ya da daha yüksek bir toplam ilaç (nelfinavir artı aktif metabolit M8) bir AUC, Cmax ve Cmin elde edilebilir.   Ritonavir Antiretroviral naif HIV-pozitif deneklerde ilave bir 100 mg ritonavir b.i.d. ile birlikte verildiğinde, 400/100 mg b.i.d. KALETRA ile karşılaştırıldığında lopinavirin ortalama AUC değeri %33, ortalama Cmin %64 ve ortalama Cmax %20 artmıştır.   Sakinavir KALETRA sakinavirin CYP3A-aracılıklı metabolizmasını inhibe etmektedir. Sağlıklı deneklerdeki farmakokinetik sonuçlara dayanarak (bkz. tablo). KALETRA 400/100 mg b.i.d. ile birlikte verilen sakinavir 800 mg b.i.d., indinavir 1200 b.i.d’ye ait eski verilerle karşılaştırıldığında benzer ya da daha yüksek bir AUC, daha yüksek bir Cmax ve Cmin elde edilebilir.   NOT: Efavirenz ve nevirapin CYP3A aktivitesini indükleyerek KALETRA ile kombine olarak kullanıldıklarında diğer proteaz inhibitörlerinin plazma konsantrasyonlarını azaltma potansiyeline sahiptirler.   Diğer İlaçlar İlaç etkileşim çalışmaları KALETRA ile prevastatin arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim olduğunu göstermemiştir. Bilinen metabolik profillere dayanarak KALETRA ile fluvastatin, dapson, trimetoprim/sulfametoksazol, klaritromisin, azitromisin, eritromisin, itrakonazol (200 mg/gün’e eşit ya da daha küçük dozlar) ya da flukonazol arasında klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri olması beklenmemektedir. Potansiyel Olarak Anlamlı Diğer İlaç Etkileşimleri Antiaritmikler: amiodaron, bepridil, lidokain (sistemik) ve kinidin Konsantrasyonlar KALETRA ile birlikte verildiğinde artabilir. Birlikte kullanımda dikkat edilemeli ve terapötik konsantrasyon monitörize edilmelidir Antikoagülanlar: warfarin Konsantrasyonlar KALETRA ile birlikte verildiğinde etkilenebilir. INR’nin (uluslarası normalize oran) monitörize edilmesi önerilir. Antikonvülsanlar: fenobarbital, fenitoin, karbamazepin CYP3A4’ü indükler ve lopinavir konsantrasyonlarını azaltabilir. Dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri (örn felodipin, nifedipin, nikardipin) Konsantrasyonları KALETRA tarafından arttırılabilir. Kolesterol düşürücü ajanlar: serivastatin, lovastatin ve simvastatin KALETRA ile birlikte verildiğinde konsantrasyonların önemli ölçüde artması beklenebilir (bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER). Kortikosteroidler: deksametazon CYP3A4’ü indükler ve lopinavir konsantrasyonlarını azaltabilir. Erektil disfonksiyon ajanları: sildenafil KALETRA ile birlikte verildiğinde konsantrasyonların önemli ölçüde artması beklenebilir (bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER). Bitkisel preparatlar: St John’s Wort (hypericum perforatum) Lopinavir konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltabilir. İmmünosupresanlar: siklosporin ve tacrolimus KALETRA ile birlikte verildiğinde konsantrasyonları artabilir. Terapötik konsantrasyonun izlenmesi önerilir. Bilinen İlaç Etkileşimleri Doz ve Şema Değişiklikleri İlaç Etkileşim Çalışmalarına Dayanmaktadır İlaç Adı Konsantrasyon Üzerindeki Etkisi Klinik Yorum Atorvastatin ↑ Atorvastatin Dikkatli izlemeyle beraber atorvastatini mümkün olan en düşük dozda kullanmayı ya da KALETRA ile prevastatin ya da fluvastatin gibi alternatif bir HMG-CoA redüktaz inhibötürü kullanmayı düşünün. Disülfiram/ Metronidazol   KALETRA oral solüsyonu, disulfiramla ya da bu reaksiyonu oluşturan başka ilaçlarla (örn. Metronidazol) birlikte verildiğinde disülfiram-benzeri reaksiyonlara yol açabilen alkol içermektedir. Efavirenz ↓ Lopinavir Çoğul proteaz inhibitörü-deneyimli hastalarda efavirenz kullanımı sırasında KALETRA dozunu 533/133 mg’a (dört yumuşak kapsül) yükseltmeyi düşünün.

KALETRA içindekilerden birine karşı aşırı duyarlığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.   KALETRA klirens için CYP3A’ya ileri derecede bağlı olan ve yüksek plazma konsantrasyonları ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden olaylarla bağlantı olan ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır. Bu ilaçlar aşağıda sıralanmıştır.     KALETRA ile birlikte verilmemesi gereken ilaçlar İlaç Sınıfı Sınıfın içinde verilmemesi gereken ilaç Benzodiazepinler Midazolam, Triazolam Ergot türevleri Ergotamin, Dihidroergotamin Nöroleptikler Pikozid GI motilite ajanları Sisaprid Antihistaminler Astemizol, Terfenadin  

Erişkinler KALETRA’nın önerilen dozajı, günde iki defa yemekle birlikte alınan 400/100 mg (üç yumuşak kapsül veya 5.0 ml) dozudur.   Pediyatrik Hastalar KALETRA oral solüsyonun önerilen dozajı, günde iki defa yemekle birlikte alınan 300/75 mg/m2 doz olup maksimum doz günde iki defa 400/100 mg (5.0 ml) dozudur. Mümkünse bu doz, kalibreli bir oral dozaj şırıngası kullanılarak verilmelidir. Pediyatrik Dozaj Çizelgesi Vücut Yüzey Alanı (m2)* Günde İki Defalık Doz (300/75 mg/m2) 0.25 0.9 ml (75/18.75 mg) 0.50 1.9 ml (150/37.5 mg) 0.75 2.8 ml (225/56.25 mg) 1.00 3.8 ml (300/74 mg) 1.25 4.7 ml (375/93.75 mg) 1.33 5 ml (400/100 mg) *BSA (m2)= (Boy (cm) X Ağırlık (kg) / 3600)

KALETRA 200 MG/50 MG 120 FILM TABLET

Abbott laboratuarları İth. İhr. ve Tic. Ltd. Şti. Ekinciler Caddesi Hedef Plaza Kat 6 81640 Kavacık – Beykoz 34810 İstanbul

24/07/2001-110/49

KALETRA Yumuşak Kapsül 2°C -8 °C arasında buzdolabında saklanmalıdır. Satın alındıktan sonra 42 gün içerisinde kullanılmak şartıyla 25 °C’nin altında saklanırsa, buzdolabında saklanması gerekli değildir.

KALETRA (lopinavir/ritonavir) Yumuşak Kapsül bir kutuda 180 kapsül/2 şişe şeklinde ambalajlanarak kullanıma sunulmuştur.

Diabetes Mellitus/Hiperglisemi Proteaz inhibitörü tedavisi alan HIV enfekte hastalarda yeni başlayan diabetes mellitus, önceden mevcut diabetes mellitusun alevlenmesi ve hiperglisemi bildirilmiştir. Bazı hastalarda bu olayların tedavisi için insülin ya da oral hipoglisemik ajanlara başlanması ya da dozların ayarlanması gerekmiştir. Bazı olgularda diyabetik ketoasidoz gelişmiştir. Proteaz inhibitörü tedavisi kesilen bu hastaların bazılarında hiperglisemi devam etmiştir. Bu olaylar klinik uygulamalar sırasında gönüllü olarak rapor edildiklerinden dolayı sıklıkları tahmin edilememektedir ve proteaz inhibitörü tedavisiyle bu olaylar arasında nedensel bir ilişki olup olmadığı bilinmemektedir.   Genel KALETRA esasen karaciğer tarafından metabolize edilir. Bu nedenle, ilaç hepatik fonksiyonu azalmış hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.   Direnç/Çapraz-Direnç Proteaz inhibitörleri arasında değişik derecelerde çapraz-direnç gözlenmiştir. KALETRA’nın daha sonra uygulanmış proteaz inhibitörlerinin etkinliği üzerindeki etkisi araştırılmaktadır.   Hemofili Proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen hemofili tip A ve B hastalarında spontan cilt hematomları ve hemartroz dahil kanama artışına ilişkin raporlar vardır. Bazı hastalarda ilave faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında proteaz inihibitörleriyle tedavi sürdürülmüş ya da yeniden başlanmıştır. Proteaz inhibitörü tedavisi ile bu olayların arasında nedensel bir ilişki ya da bir etki mekanizması olup olmadığı bilinmemektedir.   Yağların Yeniden Dağılımı Antiretroviral terapi alan hastalarda santral obesite, dorsoservikal yağ artışı (bufalo hörgücü) periferik erime, meme büyümesi ve "kuşingoid görünüm" gözlenmiştir. Bu olayların mekanizması ve uzun dönemli sonuçları halen bilinmemektedir. Nedensel bir ilişki kurulmamıştır.   Lipid Yükselmeleri KALETRA ile tedavi, total kolesterol ve trigliserid konsantrasyonlarında artışlarla sonuçlanmıştır. KALETRA tedavisine başlanmasından önce ve tedavi sırasında periyodik aralıklarla trigliserid ve kolesterol testleri yapılmalıdır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun olduğu şekilde tedavi edilmelidir. KALETRA ile HMG CoA redüktaz inhibitörleri arasındaki potansiyel ilaç etkileşimleriyle ilgili ilave bilgi için diğer Potansiyel Olarak Anlamlı İlaç Etkileşimleri tablosuna bakınız.   Pankreatit KALETRA alan hastalarda pankreatit olguları bildirilmiştir ancak nedensel bir ilişki kurulamamıştır. Bir çalışmada KALETRA ya da nelfinavir alan benzer sayıda hastada normalin üst sınırından iki kat daha yüksek olan asemptomatik amilaz artışları gözlenmiştir.   Hastalara plazmadaki HIV RNA’sındaki kalıcı düşüşlerin AIDS progresyonu ve ölüm riskinde azalmayla bağlantılı olduğu söylenmelidir. Hastalar KALETRA kullanırken bir doktorun kontrolü altında olmalıdır. Hastalara KALETRA ve diğer birlikte kullanılan antiretroviral ilaçları her gün reçetede yazıldığı şekilde almaları söylenmelidir. KALETRA daima diğer antiretroviral ilaçlarla kombine olarak kullanılmalıdır. Hastalar doktorlarına danışmadan dozu değiştirmemeli veya tedaviyi kesmemelidirler. Eğer KALETRA’nın bir dozunun alınması unutulursa hasta bu dozu olabildiğince çabuk almalı ve sonra normal şemaya dönmelidir. Ancak eğer bir doz atlanırsa hasta ikinci dozu iki katına çıkarmamalıdır.   Hastalar KALETRA’nın HIV enfeksiyonunu şifaya kavuşturmadığını ve fırsatçı enfeksiyonların devam edebileceğini ve HIV hastalığı ile bağlantılı başka komplikasyonların ortaya çıkabileceğini bilmelidirler. KALETRA’nın uzun dönemli etkileri şu an için bilinmemektedir.KALETRA ile tedavinin HIV’i cinsel temasla başkalarına bulaştırma riskini azalttığını gösteren veriler bulunmadığı hastalara söylenmelidir.   KALETRA bazı ilaçlarla etkileşebilir; bu nedenle hastalar özellikle bitkisel bir preparat olan St. John’s Wort ve başka reçeteli ve reçetesiz ya da bitkisel ürünler kullandıklarını doktorlarına bildirmelidirler.   Didanosin alan hastalar bu ilacı KALETRA’dan bir saat önce ya da iki saat sonra almalıdır.   Sildenafil alan hastalara hipotansiyon, görme değişiklikleri ve ereksiyonda uzama gibi sildenafil ile bağlantılı advers olayların riskinin arttığı ve semptomları derhal doktorlarına bildirmeleri söylenmelidir.   Estrojen bazlı hormonal kontraseptifler kullanan hastalara, KALETRA tedavisi sırasında ilave ya da alternatif kontraseptif önlemlerin kullanılması gerektiği söylenmelidir.   Emilimi arttırmak için KALETRA yemekle birlikte alınmalıdır.   Proteaz inhibitörleri dahil antiretroviral tedavi alanlarda vücut yağının yeniden dağılımı veya birikimi ve bunun nedenlerini ya da sağlık üzerindeki uzun dönemli etkilerinin bilinmediği konusunda hastalara bilgi verilmelidir.   Geriyatrik Kullanım KALETRA ile yapılan klinik çalışmalarda genç hastalara göre farklı yanıtı belirlemeye yetecek sayıda 65 yaş ve üzerindeki hasta dahil edilmemiştir. Bunun dışında rapor edilen klinik deneyimlerde yaşlı ve genç hastaların yanıtları arasında bir fark saptanmamıştır.Genel olarak, KALETRA’nın yaşlı hastalara verilmesinde ve izlenmesinde azalmış hepatik, renal veya kardiyak fonksiyonlar ve eşlik eden hastalıklar ve başka ilaç tedavileri göz önüne alınmalıdır.   Pediyatrik Kullanım Altı aylıktan küçük pediyatrik hastalarda KALETRA’nın güvenilirlik ve farmakokinetik profili bilinmemektedir. HIV ile enfekte olan altı aylık ile 12 yaş arasındaki hastalarda yapılan bir klinik çalışmada görülen advers olayların profili erişkin hastalar ile benzerlik göstermektedir. KALETRA’nın pediyatrik hastalardaki antiviral aktivitesinin klinik çalışmalarda değerlendirilmesi sürmektedir.   Gebelikte Kullanımı: Gebe kadınlarda yapılan yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar olmadığından, KALETRA gebelikte yalnızca potansiyel yararlarının potansiyel risklere kesinlikle ağır basması durumunda kullanılmalıdır.   Emziren Anneler: Lopinavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmediğinden, gerek potansiyel HIV bulaşması ve gerekse emzirilen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, KALETRA kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Abbott Laboratories ABD lisansı ile RP Scherer,2725 Scherer Drive St. Petersburg, Florida, ABD

Kaletra’nın güvenilirliği lopinavir/ritonavir ile doze edilen toplam 2628 antiretroviral naif veya deneyimli erişkin ve pediyatrik hastada yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır.   KALETRA Faz I/II ve Faz III klinik çalışmalarda bir kombinasyon terapisi olarak 612 hastada değerlendirilmiştir. Bunlardan 442 hasta günde iki defa 400/100 mg dozu almıştır. Bu çalışmalarda 24 haftalık bir dönemde advers olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakma oranları %2.4 (naif hastalar) ve %7.7’dir (deneyimli hastalar). Kaletra ile bağlantılı olarak en sık görülen advers olay diyare olup hastaların ortalama %14’ünde görülmüştür ve genellikle hafif ya da orta şiddettedir. Advers olaylara bağlı olarak randomize tedavinin kesilme oranları KALETRA ile tedavi edilenlerde %2.8 ve nelfinavir ile tedavi edilenlerde %3.1’dir.   Bütün klinik çalışmalarda (Faz II/III) önerilen günde iki defa 400/100 mg dozunda Kaletra alan 442 hastadan %2 veya daha fazlasında 24 haftaya kadar veya 72 haftaya kadar ortaya çıktığı bildirilen ve en azından Kaletra ile olası veya bilinmeyen bağlantısı olan ve en azından orta ya da yüksek şiddetteki advers olaylar aşağıdadır.   Olaylar toplam olarak sunulmuştur (naif/deneyimli):   Bir Bütün Olarak Vücut: Abdominal ağrı %2.3 (%2.7/%0.0), asteni %3.8 (%4.0/%3.1), başağrısı %2.7 (%3.2/%0.0), ağrı;   Sindirim Sistemi: Anormal dışkı, diyare %14.3 (%14.6/%12.3), dispepsi, flatülans;   Gastrointestinal Bozukluk: Bulantı %5.9 (%6.4/%3.1), kusma %2.0 (%1.9/%3.1);   Metabolik ve Nütrisyonel Bozukluklar: Lipodistrofi;   Kas İskelet Sistemi: Miyalji;   Sinir Sistemi: İnsomni;   Deri ve İlgili Yapılar: Döküntü.   Bütün faz II/III klinik çalışmalarda KALETRA alan erişkin hastaların %2’sinden azında tedavi sırasında ortaya çıkan ve en azından KALETRA ile olası veya bilinmeyen bağlantısı olan ve en azından orta ya da yüksek şiddetteki advers olaylar aşağıda vücut sistemlerine göre sıralanmıştır.   Bir Bütün olarak Vücut: Sırt ağrısı, göğüs ağrısı, substernal göğüs ağrısı, ürperme, kist, ilaç etkileşimi, artan ilaç düzeyi, yüzde ödem, ateş, grip sendromu, kırıklık ve viral enfeksiyon.   Kardiyovasküler Sistem: Derin tromboflebit, hipertansiyon, palpitasyon, tromboflebit ve vaskülit.   Sindirim Sistemi: Anoreksi, kolesistit, konstipasyon, ağız kuruluğu, dispepsi, disfaji, enterokolit, eruktasyon, özofajit, fekal inkontinans, gastrit, gastroenterit, hemorajik kolit, iştah artışı, pankreatit, siyaloadenit, stomatit ve ülseratif stomatit.   Endokrin Sistem: Cushing sendromu ve hipotiroidi.   Hemik ve Lenfatik Sistem: Anemi, lökopeni ve lenfadenopati.   Metabolik ve Nütrisyonel Bozukluklar: Avitaminoz, dehidratasyon, ödem, glukoz toleransında azalma, laktik asidoz, obezite, periferik ödem ve kilo kaybı.   Kas İskelet Sistemi: Artralji ve artroz.   Sinir Sistemi: Anormal rüyalar, ajitasyon, amnezi, anksiyete, ataksi, konfüzyon, depresyon, baş dönmesi, diskinezi, emosyonel labilite, ensefalopati, hipertoni, libido azalması, sinirlilik, nöropati, parestezi, periferik nörit, somnolans, anormal düşünceler ve tremor.   Solunum Sistemi: Bronşit, dispne, akciğer ödemi ve sinüzit.   Deri ve İlgili Yapılar: Akne, alopesi, cilt kuruluğu, eksfoliyatif dermatit, furonküloz, makülopapüler döküntü, tırnak bozukluğu, pruritus, deride selim tümörler, deride renk değişimi ve terleme.   Özel Duyular: Anormal görme, göz bozukluğu, otitis media, tat bozukluğu ve tinnitus.   Ürogenital Sistem: Anormal ejakülasyon, jinekomasti, erkekte hipogonadizm, böbrek taşı ve idrar anormalliği.   Döküntü (%2), KALETRA içeren (300/75 mg/m2) kombinasyon tedavisi ile 24 haftaya kadar tedavi edilen pediyatrik hastaların %2 veya daha fazlasında orta veya yüksek şiddette görülen tek ilaca bağlı klinik advers olaydır. Bu çalışma ilacı ile en azından olası, mümkün veya bilinmeyen bağlantısı bulunan olayları içermektedir.   Laboratuar Anormallikleri Günde iki defa 400/100 mg dozunda Kaletra alan erişkin hastalarda 24 aylık tedavide ≥%2 oranında görülen belirgin (Grad 3-4) laboratuar anormallikleri: Glukoz artışı (%2.4), artmış SGOT/AST (%2.1), artmış SGPT/ALT (%2.1), artmış GGT (%9.2), artmış total kolesterol (%8.6) ve artmış triglseridlerdir (%7.9).   Artmış CPK, miyalji, miyozit ve nadiren rabdomiyoliz PI’ler özellikle NRTI’lerle kombine edildiklerinde bildirildilmiştir.   300/75 mg/m2 dozunda Kaletra alan pediyatrik hastalarda 24 aylık tedavide ≥%2 oranında görülen belirgin (Grad 3-4) laboratuar anormallikleri: Bilirubin artışı (%3.0), artmış SGPT/ALT (%2.0), artmış total kolesterol (%2.0) ve artmış amilaz (%4.0). Ayrıca düşük sodyum (%3.0), trombosit sayısı (%4.0) ve nötrofil (%5.0) düzeyleri bildirilmiştir.   BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

Yüksek düzeyde dozaşımını takiben hipotansiyon ve bradikardi gibi önemli kardiyovasküler etkiler beklenir. Devamında kalp yetmezliği, kardiyojenik şok ve kalp durması olabilir. Solunum problemleri, bronkospazm, kusma, bilinç bozukluğu ve genel nöbetler de gelişebilir.     İlacın alındığı ilk saatlerde gastrik lavaj ve kusturma faydalı olabilir.   Genel uygulamalara ilave olarak hayati işaretler, gerektiğinde yoğun bakım altında, izlenmeli ve düzeltilmelidir.   Hastalar sırt üstü pozisyonda yatırılmalıdırlar. Bradikardi varsa 0.5-2 mg intravenöz atropin ve/veya 1-10 mg intravenöz glukagon (gerekli durumlarda 2-5 mg/saat’lik yavaş intravenöz infüzyonla devam edilir) uygulanabilir. Pacemaker tedavisi gerekli olabilir. Aşırı hipotansiyon halinde intravenöz sıvılar uygulanabilir. Ek olarak, 5-10 mikrogram’lık intravenöz noradrenalin kan basıncı cevabına göre tekrarlanarak verilebilir veya 5 mikrogram/dak’lık noradrenalin kan basıncına ayarlı infüzyonla uygulanabilir. Aerosol formunda veya gerektiğinde intravenöz yolla uygulanan salbutamol veya diğer beta2-agonistleri ile bronkospazm tedavi edilebilir. Nöbet halinde, diazepam veya klonazepamın yavaş intravenöz enjeksiyonu önerilir.   Şok semptomlarının eşlik ettiği şiddetli doz aşımı vakalarında, tarif edilen destek tedavi yeterli uzunlukta sürdürülmelidir, ör. hasta stabilize oluncaya kadar, çünkü uzamış yarı ömür ve karvedilolün daha derin kompartmanlardan tekrar dağılımı beklenebilir.  

Konjestif kalp yetmezliği: Kinetra stabil hafif, orta ve şiddetli kronik kalp yetmezliğinde sıvı retansiyonu olan hastalarda diüretik, digoksin ve ADE (Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim) inhibitörleri gibi standart tedavilerle birlikte endikedir.  Hipertansiyon: Kinetra hipertansiyon tedavisinde endikedir. Miyokardiyal enfarktüsü takip eden sol ventriküler bozukluk: Kinetra, miyokardiyal enfarktüsün akut fazını geçirmiş ve sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu £ % 40 (semptomatik kalp yetmezliği ile birlikte veya değil) olan, klinik olarak stabil hastalarda kardiyovasküler mortaliteyi düşürmede endikedir. 

Karvedilol, antioksidan özelliklere sahip, vazodilatör bir non-selektif beta bloker ajandır. Vazodilatasyon, başlıca alfa-1-reseptör antagonizması ile gerçekleşir.   Karvedilol, periferik vasküler rezistansı vazodilatasyonla azaltır ve renin – angiotensin – aldosteron sistemini beta reseptör blokajı ile baskı altına alır. Plazma renin aktivitesi azalır ve sıvı retansiyonu nadirdir.   Karvedilolün intrensek sempatomimetik aktivitesi yoktur ve propranolol gibi membran stabilize edici özelliklere sahiptir.   Karvedilol iki stereoizomerden oluşan bir rasemattır. Non-selektif beta adrenerjik reseptör blokaj etkisinden S(-) enansiyomeri sorumludur, buna karşılık her iki enansiyomer de eşit derecede alfa-1 adrenerjik reseptör blokaj  aktivitesi gösterir.   Karvedilol reaktif oksijen radikallerini ortadan kaldıran kuvvetli bir antioksidan ve bir antiproliferatif ajandır. Karvedilol ve metabolitlerinin bu özellikleri, in-vitro ve in-vivo deneysel çalışmalarda ve bazı insan hücre tipleri üzerinde yapılan in vitro çalışmalarda kanıtlanmıştır.   Yapılan klinik çalışmalar, karvedilol tarafından sağlanan vazodilatasyon ve beta blokaj etkileri arasındaki dengenin aşağıdaki sonuçlara yol açtığını göstermiştir: Saf beta bloker ajanlarla görülen kan basıncındaki azalma ile ortaya çıkan total periferik dirençteki artış karvedilol kullanan hipertansif hastalarda gözlenmez. Kalp atış hızı hafifçe azalır. Renal kan akışı ve renal fonksiyon değişmez. Periferik kan akışı korunur bu nedenle diğer beta bloker ilaçlara sıkça görülen ekstremitelerde soğukluk karvedilolle nadiren gözlenir.  Karvedilol, stabil anginası olan hastalarda anti-iskemik ve anti-anginal özellikler gösterir. Akut hemodinamik çalışmalarda karvedilolün ventriküler ön yük ve ard yükünü azaltığı gösterilmiştir.  Karvedilol, sol ventriküler disfonksiyonu veya kronik kalp yetmezliği olan hastalarda, hemodinamik özellikler üzerinde olumlu etkiler gösterir ve sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunu ve boyutlarını iyileştirir.

Karvedilolün mutlak biyoyararlanımı insanlarda yaklaşık % 25’dir. Biyoyararlanım stereo-selektiftir, R-formunun biyoyararlanımı % 30 ve S-formununki ise % 15’dir. Doruk  plazma konsantrasyonlarına tek oral dozu takiben yaklaşık 1 saatte ulaşılır. Doz ve serum konsantrasyonları arasındaki ilişki lineerdir. Biyoyararlanım ve doruk serum konsantrasyonu yemeklerden etkilenmez ancak doruk serum konsantrasyonuna ulaşma zamanı ilaç yemeklerle birlikte alındığında gecikir. Karvedilol son derece lipofiliktir, plazma proteinlerine yaklaşık % 98-99 oranında bağlanır. Dağılım hacmi yaklaşık 2 l/kg’dır, karaciğer sirozu bulunan hastalarda bu değer daha yüksektir. Oral uygulamayı takiben ilk geçiş metabolizması yaklaşık       % 60-75’dir.   Karvedilol, ileri derecede metabolize edilir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş karvedilolün sağlıklı gönüllülere oral yolla uygulanmasını takiben, eğri altında kalan alan (EAA) ölçüldüğünde, karvedilol plazmadaki toplam radyoaktivitenin sadece %7’sidir. Karvedilol primer olarak aromatik halka oksidasyonu ve glukuronidasyon ile metabolize edilir. Oksidatif metabolitler, daha sonra glukuronidasyon ve sülfasyon konjügasyonu ile metabolize edilirler. Fenol halkasındaki demetilasyon ve hidroksilasyon, b-reseptör bloke edici aktiviteye sahip üç aktif metabolit üretir. Preklinik çalışmalar baz alındığında, b-blokaj aktivitesinde, 4’-hidroksifenil metaboliti, karvedilolden 13 kat daha fazla etkilidir. Karvedilol ile karşılaştırıldığında, üç aktif metabolit zayıf vazodilatör aktivite gösterir. Aktif metabolitlerin plazma konsantrasyonları, karvedilol için gözlenenlerin 1/10’u oranındadır ve benzer farmakokinetiğe sahiptir. Karvedilolün, sağlıklı gönüllülere oral yolla uygulanmasını takiben, R(+)-karvedilol plazma seviyeleri, S(-)-karvedilolden yaklaşık olarak 2 – 3 kat daha fazla ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Ortalama görünür terminal eliminasyon yarılanma ömrü, R(+)-karvedilol için 5 – 9 saat, S(-)-enansiyomeri için 7 – 11 saat aralığındadır.   İnsan karaciğer mikrozomlarındaki R(+) ve S(-)-karvedilol metabolizmalarından sorumlu primer P450 enzimleri; CYP2D6 ve CYP2C9 ve daha az kapsamlı olanları ise; CYP3A4, 2C19, 1A2 ve 2E1’dir. Karvedilol, daha kapsamlı metabolizerlerle karşılaştırıldığında R(+)-karvedilolden 2 – 3 kat daha fazla plazma konsantrasyonları sergileyen zayıf debrizokin metabolizerleri ile genetik polimorfizmin etkilerine bir örnektir. Buna karşılık, S(-)-karvedilol plazma seviyeleri zayıf metabolizerlerde sadece %20-25 oranında artar. Bu durum, bu enansiyomerin, sitokrom P450 2D6 tarafından, R(+)-karvedilolden daha az kapsamlı olarak metabolize edildiğini gösterir. Zayıf S-mephenytoin metabolizerlerinde, karvedilolün farmakokinetiği farklı değildir.   Ortalama eliminasyon yarı ömrü 6-10 saat arasındadır. Plazma klirensi yaklaşık 590 ml/dak’dır. Eliminasyon başlıca safra yoluyla olur. Atılım esas olarak feçesledir. Çok az bir kısmı çeşitli metabolitleri halinde renal yolla atılır.   Karvedilol farmakokinetiği yaş ile değişiklik gösterir. Karvedilol plazma seviyeleri yaşlılarda, gençlere kıyasla % 50 daha yüksektir. Sirozlu karaciğer hastaları üzerinde yapılan bir çalışmada, sağlıklı gönüllülere kıyasla karvedilol biyoyaralanımı dört kat daha fazla ve doruk plazma seviyeleri beş kat daha yüksek bulunmuştur. Karvedilol başlıca feçesle atıldığı için renal bozukluğu olan hastalarda önemli düzeyde akümülasyon olmaz. İlk geçiş metabolizmasının düşük olması nedeniyle karaciğer bozukluğu olan hastalarda biyoyaralanım % 80’e kadar yükselir.

Tablet

Her  tablet, 25 mg karvedilol içerir.   Yardımcı maddeler: Laktoz monohidrat, sakkaroz.

Karvedilol, önemli oksidatif metabolizmaya uğradığından, karvedilolün metabolizması ve farmakokinetiği sitokrom P450 enzimlerinin indüksiyonu veya inhibisyonundan etkilenebilir.   CYP2D6 inhibitörleri; debrizokin’in zayıf metabolizerleri: CYP2D6’nın güçlü inhibitörleri (kinidin, fluoksetin, paroksetin ve propafenon gibi) ve karvedilolün etkileşimleri çalışılmamıştır, ancak bu ilaçların karvedilolün R(+) enansiyomerinin kan seviyelerini yükseltmesi beklenebilir. Klinik çalışmalardaki yan etkilerin önceki olayları kapsayan analizleri, doz artışı süresince zayıf 2D6 metabolizerlerinin daha yüksek oranda baş dönmesine neden olduğunu göstermektedir. Bu durum muhtemelen a-bloke edici R(+) enansiyomerinin yüksek konsantrasyonlarının vazodilatör etkilerinden kaynaklanmaktadır.   Katekolamin tüketici ajanlar: Hem b-bloke edici özellikte ajanları hem de katekolaminleri tüketebilen ilaçları (örn; rezerpin, monoamin oksidaz inhibitörleri) birlikte kullanan hastalar, hipotansiyon ve/veya şiddetli bradikardi belirtileri için yakından gözlenmelidir.   Klonidin: Klonidinin, b-bloke edici özellikteki ajanlarla birlikte uygulanması kan basıncı ve kalp atım hızını yavaşlatıcı etkileri potansiyalize eder. Klonidin ve b-bloke edici özellikteki ajanların birlikte kullanımına son verilirken, ilk olarak b-bloke edici ajan kesilmelidir. Klonidin tedavisi, birkaç gün sonra ve doz kademeli olarak azaltılarak kesilmelidir.   Siklosporin: Kronik vasküler reddetme sorunu yaşayan böbrek transplantlı hastalarda karvedilol tedavisinin başlamasını takiben siklosporinin ortalama vadi konsantrasyonlarında hafif artışlar gözlenmiştir. Hastaların yaklaşık %30’unda siklosporin konsantrasyonlarını terapötik aralıkta tutabilmek için siklosporin dozu düşürülmek zorunda kalınmıştır, diğerlerinde doz ayarlaması gerekmemiştir. Bu hastalarda, grubun ortalamasına bakıldığında, siklosporin dozu yaklaşık %20 oranında azaltılmıştır. Doz ayarlamalarında bireyler arası çeşitlilikten dolayı, karvedilol tedavisine başlandıktan sonra, siklosporin konsantrasyonlarının yakından takip edilmesi ve siklosporin dozunun uygun bir şekilde ayarlanması önerilir.   Digoksin: Digoksin ve karvedilol birlikte uygulandığında digoksin konsantrasyonları yaklaşık %15 oranında artmıştır. Hem digoksin hem de karvedilol, AV kondüksiyonunu yavaşlatır. Bu sebeple, karvedilolün başlangıç, ayarlanma ve kesilme aşamalarında digoksinin izlenmesi önerilir.   Hepatik metabolizma indükleyicileri ve inhibitörleri: Rifampin, karvedilol plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %70 oranında düşürür. Simetidin EEA değerlerini %30 oranında arttırır, fakat Cmax değerinde bir değişikliğe sebep olmaz.   Kalsiyum kanal blokerleri: Karvedilol diltiazemle birlikte uygulandığında izole vakalarda kondüksiyon bozukluğu (nadiren hemodinamik bozuklukla birlikte) görülmüştür. Eğer karvedilol, diğer b-bloke edici özellikteki ajanlarda olduğu gibi, verapamil veya diltiazem tipi kalsiyum kanal blokerleri ile birlikte oral yolla uygulanırsa EKG ve kan basıncı izlenmelidir.   İnsülin veya oral hipoglisemikler: b-bloke edici özellikteki ajanlar insülin veya oral hipoglisemiklerin kan şekeri düşürücü etkilerini arttırabilir. Bu sebeple, insülin veya hipoglisemik ilaç kullanan hastalarda kan şekerinin düzenli olarak izlenmesi önerilir.   Gliburid: Sağlıklı gönüllülerde, karvedilol (günde bir defa 25 mg) ve tek doz gliburidin kombine uygulanmasında, her iki bileşik arasında klinik bağlantılı farmakokinetik etkileşim olmamıştır.   Hidroklorotiazid: Hipertansiyonlu hastalarda 25 mg tek oral doz karvedilol, 25 mg tek oral doz hidroklorotiazid farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı şekilde, hidroklorotiazid’ün karvedilol farmakokinetiğine etkisi olmamıştır.   Torsemid: Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda, günde bir defa 25 mg karvedilol ve günde bir defa 5 mg torsemidin 5 gün süreyle kombinasyon halinde uygulanması, tek başlarına uygulanmalarıyla karşılaştırıldığında, farmakokinetikleri üzerinde önemli bir fark göstermemiştir.   Varfarin: Karvedilolün (günde iki defa 12.5 mg), kararlı hal protrombin zaman oranları üzerinde bir etkisi olmamıştır ve sağlıklı gönüllülerde varfarin ile birlikte uygulanması, R(+)- ve S(-)- varfarin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Karvedilole veya tabletin içerdiği diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda   Sıvı retansiyonu ve intravenöz inotropic destek gerektiren aşırı yükleme görülen hastalarda   Obstruktif hava yolları hastalığı ve karaciğer yetmezliğinde   Diğer beta bloker ajanlarla olduğu gibi; bronkospazm veya astım hikayesi, 2. ve 3. dereceden A-V kalp bloğu, şiddetli bradikardi (< 50 bpm), kardiyojenik şok, hasta sinüs sendromu (sino-atriyal blok dahil), şiddetli hipotansiyon (sistolik kan basıncı <85 mmHg), metabolik asidoz ve phaeochromocytoma (alfa reseptör blokajıyla yeterince kontrol altına alınamamış ise) durumlarında kontrendikedir.

Kinetra tabletler sıvı ile birlikte alınmalıdır. Kronik kalp yetmezliği olan hastalar Kinetra tabletleri gıdalarla birlikte almalıdırlar.   Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;   Konjestif kalp yetmezliği Kinetra ile tedaviye yanlızca doktor kontrolü altında, hastanın durumu iyice değerlendirildikten sonra başlanmalıdır. Her doz ayarlanması öncesinde, dozun yükseltileceği gün hasta kalp yetmezliği konusunda deneyimli bir hekim tarafından klinik durumunun stabil kaldığından emin olmak amacıyla klinik bakımdan değerlendirilmelidir. Kinetra dozu, yapılan son ziyaretten bu yana kalp yetmezliği kötüleşen veya dekompanse veya stabil olmayan kronik kalp yetmezliği bulguları olan hastalarda yükseltilmemelidir. Doz bireysel gerekliliklere göre ayarlanmalıdır. Diüretik ve/veya digoksin ve/veya ADE inhibitörleri kullanan hastalarda söz konusu ilaçların dozajı Kinetra tedavisine başlanmadan önce stabil hale getirilmelidir.   Yetişkinler: Başlangıç tedavisi için önerilen doz iki hafta boyunca günde iki defa 3.125 mg’dır. Bu dozun tolere edilmesi durumunda, doz iki haftadan daha kısa sürede olmamak üzere, günde iki defa 6.25 mg’a, devamında günde iki defa 12.5 mg’a ve sonrasında günde iki defa 25 mg’a yükseltilmelidir. Doz hasta tarafından tolere edilebilen en yüksek seviyeye kadar yükseltilmelidir. Şiddetli kronik kalp yetmezliği olan hastalarda ve hafiften orta dereceye kronik kalp yetmezliği olup vücut ağırlığı 85 kg’ın altında olan hastalarda önerilen maksimum günlük doz günde iki defa 25 mg’dır. Hafif veya orta derecede kronik kalp yetmezliği olup vücut ağırlığı 85 kg’ın üzerinde olan hastalarda önerilen maksimum günlük doz günde iki defa 50 mg’dır. Sistolik kan basıncı 100 mmHg’nin altında olan hastalarda doz yükseltilirken renal ve/veya kardiyak fonksiyonlar bozulabilir. Bu nedenle doz yükseltilmeden önce söz konusu hastalardaki renal fonksiyon ve kötüleşen kalp yetmezliği semptomları veya vazodilatasyon her defasında bir hekim tarafından değerlendirilmelidir. Kalp yetmezliği kötüleşmesi, vazodilatasyon veya sıvı retansiyonunun geçici hallerinde diüretik veya ADE inhibitörlerinin dozları ayarlanabilir veya Kinetra tedavisi modifiye edilebilir veya Kinetra kullanımına geçici olarak son verilebilir. Bu şartlar altında, kötüleşen kalp yetmezliği semptomları veya vazodilatasyon stabilize edilmeden Kinetra dozu artırılmamalıdır. Kinetra kullanımına iki haftadan daha uzun süre ara verilmesi halinde, tedaviye günde iki defa 3.125 mg dozuyla başlanmalıdır ve yukarıdaki dozlama önerileri doğrultusunda doz artırılmalıdır. Yaşlılar: Yaşlı hastalardaki dozlama önerileri yetişkilerdekiyle aynıdır. Çocuklar: Çocuklarda (18 yaş altındaki) emniyeti ve etkinliği kanıtlanmamıştır.   Miyokardiyal infaktüsü takip eden sol ventriküler bozukluk Dozaj bireysel gerekliliklere göre ayarlanmalı ve doz artımı süresince hasta izlenmelidir. Kinetra ile tedavi, hasta hemodinamik olarak stabil olduktan ve sıvı retansiyonu minimize edildikten sonra başlatılmalıdır. Başlangıç için önerilen doz günde iki defa 6.25 mg’dır, 3 ila 10 günden sonra arttırılır. Günde iki defa 12.5 mg’a gösterilen tolerans baz alınarak hedef doz olan günde iki defa 25 mg’a yükseltilir. Daha düşük başlangıç dozu (günde iki defa 3.125 mg) kullanılabilir ve/veya, eğer klinik olarak endike ise (örn.; kan basıncı veya kalp atım hızı veya sıvı retansiyonuna bağlı olarak) arttırma hızı yavaşlatılabilir. Eğer yüksek dozlar tolere edilemiyorsa, hastalar düşük dozlarda idame ettirilmelidir. Miyokardiyal infaktüsün akut fazı süresince IV veya oral yoldan b-blokerler ile tedavi gören hastalarda önerilen doz rejimi değiştirilmelidir.    Hipertansiyon Günde tek doz olarak kullanılması önerilir.   Yetişkinler: Başlangıç tedavisi için önerilen doz ilk iki gün için günde bir defa 12.5 mg’dır. Tedavinin devamında önerilen doz günde bir defa 25 mg’dır. Bu doz hastaların çoğunda yeterli olmakla birlikte, eğer gerekiyorsa doz günde bir defa veya bölünmüş dozlar halinde, önerilen maksimum günlük doz olan 50 mg’a yükseltilebilir.   Doz en az iki hafta aralıklarla ayarlanmalıdır.   Yaşlılar: Yaşlılarda başlangıç dozu olarak günde 12.5 mg önerilir. Bu doz bazı vakalarda yeterli kontrolü sağlamıştır. Eğer cevap yetersizse doz günde bir defa veya bölünmüş dozlar halinde, önerilen maksimum günlük doz olan 50 mg’a yükseltilebilir.   Çocuklar: Çocuklarda (18 yaş altındaki) emniyeti ve etkinliği kanıtlanmamıştır   Hepatik bozukluk: Kinetra hepatik bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.   Renal bozukluk: Sistolik kan basıncı 100 mmHg’nin üzerinde ise dozun ayarlanması gerekmez.

Kinetra 12.5 mg 30 ve 90 Tablet   Kinetra 6.25 mg 30 Tablet

SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.   Büyükdere Cad. 34398 Maslak / İSTANBUL

30.09.2005 – 206/59

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

30 ve 90 tabletlik blister ambalajlarda

Karvedilol tedavisinin kesilmesi: Karvedilol tedavisi gören koroner arter rahatsızlığı olan hastalar, tedaviye aniden son verilmesi konusunda uyarılmalıdırlar. b-blokerlerle tedavinin aniden kesilmesini takiben, anginası olan hastalarda anginanın şiddetlendiği ve miyokardiyal infaktüs ve ventriküler aritmi bildirilmiştir. Son iki komplikasyon angina pektorisin şiddetlenmesine öncülük ederek ya da etmeyerek meydana gelir. Diğer b-blokerlerde olduğu gibi, karvedilol tedavisine son verilmesi planlandığında, hasta dikkatle gözlenmeli ve fiziksel aktiviteyi minimumla sınırlandırması önerilmelidir. Karvedilol tedavisi 1-2 haftanın üzerinde, mümkün olan bir sürede kesilmelidir. Eğer angina kötüye gider veya akut koroner yetmezlik gelişirse, en azından geçici olarak, karvedilol derhal yeniden düzenlenmelidir. Çünkü koroner arter hastalık yaygındır ve tanınmayabilir, sadece hipertansiyon ve kalp yetmezliği için tedavi edilen hastalarda bile karvedilol tedavisinin aniden kesilmemesi mantıklı olacaktır.  Karaciğer hasarı: Karvedilol ile yapılan hipertansiyon tedavisinde, hafif hepatoselüler hasar nadir olarak meydana gelir. Hipertansif hastalar üzerinde yapılan kontrollü çalışmalarda, advers etki olarak bildirilen karaciğer fonksiyon anormallikleri sıklığı, karvedilol kullanan hastalarda %1.1, plasebo kullanan hastalarda %0.9’dur. Primer olarak hafif ve orta derecede konjestif kalp yetmezliği üzerine yapılan kontrollü çalışmalarda, advers etki olarak bildirilen karaciğer fonksiyon anormallikleri sıklığı, karvedilol kullanan hastalarda %5, plasebo kullanan hastalarda %4.6’dır. Benzer olarak, şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda, advers etki olarak bildirilen karaciğer fonksiyon anormallikleri sıklığında, karvedilol ve plasebo kullanan hastalar arasında bir fark görülmemiştir. Ek olarak, muhtemelen, daha az hepatik konjesyona yol açan kardiyak fonksiyonlarda ve/veya gelişmiş hepatik kan akışında karvedilol sebepli ilerlemeler sebebiyle, karvedilol ile tedavi edilen hastaların, plasebo tedavisi görenlere göre daha düşük hepatik transaminaz değerlerine sahip oldukları görülmüştür.   Karaciğer hasarı geri dönüşümlüdür ve minimal klinik semptomatoloji ile kısa ve/veya uzun süreli tedaviden sonra meydana gelir. Karvedilol kullanımının neden olduğu karaciğer fonksiyonu anormalliklerinden dolayı ölümle sonuçlanan vaka bildirilmemiştir. Karaciğer disfonksiyonunun ilk semptom veya belirtileri görüldüğünde (kaşıntı, idrarda koyuluk, sürekli anoreksi, sarılık, sağ üst karın kadranı hassasiyeti veya açıklanamayan nezle benzeri semptomlar) laboratuvar testleri uygulanmalıdır. Eğer hastada, karaciğer hasarı veya sarılık olduğuna dair bir laboratuvar kanıtı bulunursa, karvedilol kullanımına son verilmeli ve yeniden başlatılmamalıdır.   Periferal Vasküler Hastalık: b-blokerler, periferal vasküler rahatsızlığı olan hastalarda, arteryal yetersizlik semptomlarını hızlandırabilir veya kötüye gitmesine sebep olabilirler. Böyle durumlarda gerekli önlemler alınmalıdır.   Anestezi ve Majör Cerrahi: Eğer karvedilol tedavisinin perioperatif olarak sürdürülmesi gerekliyse, eter, siklopropan ve trikloretilen gibi miyokardiyal fonksiyonu deprese eden anestetik ajanlar kullanıldığında, özel dikkat gösterilmelidir.   Diyabet ve Hipoglisemi: Genel olarak, b-blokerler hipogliseminin, taşikardi belirtilerini maskeleyebilirler. Selektif olmayan b-blokerler, insülin sebepli hipoglisemiyi güçlendirip, serum glikoz seviyelerinin düzelmelerini geciktirebilirler. Spontane hipoglisemi gösteren hastalar veya insülin ya da oral hipoglisemik ajanları kullanan diyabetli hastalar bu olasılıklara karşı dikkatli olmalıdırlar. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda, hipogliseminin kötüye gitme riski vardır.   Tirotoksikoz: b-adrenerjik bloke etme, taşikardi gibi hipertiroidizmin klinik belirtilerini maskeleyebilir. b-bloke edicilerin ani geri çekilmelerini, hipertiroidizm semptomlarının kötüleşmesi veya tiroid hücumunun hızlanması takip edebilir.   Genel   Karvedilol b-bloke edici aktiviteye sahip olduğundan, özellikle iskemik kalp hastalığı olan hastalarda kullanımına aniden son verilmemeli, 1-2 haftanın üzerinde bir sürede kesilmelidir.   Klinik çalışmalarda, karvedilol, hipertansif hastaların yaklaşık %2’sinde ve konjestif kalp yetmezliği olan hastaların %9’unda bradikardiye sebep olmuştur. Eğer nabız hızı 55 vuruş/dakikanın altına düşerse, doz azaltılmalıdır.   Senkop veya aşırı hipotansiyon olasılığını düşürmek için, tedaviye konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda günde iki defa 3.125 mg ve hipertansif hastalarda günde iki defa 6.25 mg ile başlanmalıdır. Daha sonra doz, yavaş bir şekilde, önerilen miktarlarda arttırılmalı ve ilaç yiyeceklerle birlikte alınmalıdır. Yaralanma sonucu senkop meydana gelebileceğinden, hasta tedavinin başlangıcında araç ve makina kullanmaması konusunda uyarılmalıdır. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda karvedilol kullanımı, nadir olarak, böbrek fonksiyonlarının kötüye gitmesiyle sonuçlanmıştır. Düşük kan basıncı (sistolik kan basıncı <100 mm Hg), iskemik kalp hastalığı ve difüze vasküler hastalığı ve/veya böbrek yetersizliği temeli olan hastalar risk altındadır. Karvedilol kullanımına son verildiğinde böbrek fonksiyonları başlangıç değerlerine döner. Bu risk faktörlerini taşıyan hastalarda, karvedilolün doz artışı süresince böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve böbrek fonksiyonlarının kötüye gitmesi durumunda dozun azaltılması ya da ilacın kesilmesi önerilir.   Karvedilolün doz artışı esnasında kalp yetmezliğinin veya sıvı retansiyonunun kötüye gitmesi durumu oluşabilir. Böyle semptomlar meydana gelirse, diüretikler arttırılmalı ve karvedilol dozu klinik stabilite yeniden elde edilene kadar ilerletilmemelidir. Bazı durumlarda karvedilol dozunu düşürmek veya geçici olarak kullanımını durdurmak gerekebilir. Böyle episodlar, karvedilolün daha sonraki başarılı titrasyonunu ya da karvedilole olumlu yanıt verilmesini engellemez. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, ilk 3 ay süresince kalp yetmezliğinin kötüye gitmesi durumu, karvedilol ve plasebo için benzer düzeylerde bildirilmiştir. Tedaviye 3 aydan daha uzun süre devam edildiğinde, kalp yetmezliğinin kötüye gitmesi, karvedilol ile tedavi edilen hastalarda plaseboya göre daha az sıklıkta bildirilmiştir. Uzun süreli tedavi esnasında gözlenen kalp yetmezliğindeki kötüye gitme durumunun, karvedilol tedavisinden çok, hastanın, hastalık temelini taşımasıyla ilgili olması daha muhtemeldir.   Feokromositomu olan hastalarda, herhangi bir b-bloke edici ajan kullanılmadan önce, a-bloke edici ajan başlatılmalıdır. Karvedilol hem a-, hem de b-bloke edici farmakolojik aktiviteye sahip olmasına rağmen, bu şartlarda kullanımı ile ilgili bir deneyim yoktur. Bu sebeple, feokromositomu olmasından şüphe edilen hastalarda karvedilol uygulanması esnasında önlem alınmalıdır.   Selektif olmayan b-bloke edici aktiviteye sahip ajanlar, Prinzmetal varyant angina’sı olan hastalarda göğüs ağrısına neden olabilir. a- bloke edici aktivite böyle semptomları önleyebiliyor olmasına rağmen, bu hastalarda karvedilol ile bir klinik deneyim bulunmamaktadır. Bununla beraber, Prinzmetal varyant angina’sı olduğundan şüphe edilen hastalara karvedilol uygulanırken dikkat edilmelidir.   Diyabetle birlikte konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda karvedilol tedavisi, hipoglisemik tedavinin kuvvetlenmesine yanıt veren hipogliseminin kötüye gitmesine yol açabilir. Karvedilol dozuna başlandığında, ayarlanırken veya kesildiğinde kandaki glikoz miktarının izlenmesi önerilir.   Anafilaktik Reaksiyon Riski   Çeşitli alerjenlere karşı şiddetli anafilaktik reaksiyon hikayesi olan hastalar, tesadüfi, diyagnostik veya terapötik olarak tekrarlanan durumlara karşı daha reaktif olabilirler. Bu hastalar, alerjik reaksiyonların tedavisinde kullanılan epinefrinin genel olarak kullanılan dozlarına cevap vermeyebilirler.   Alerjik Olmayan Bronkospazm (örn; kronik bronşit ve amfizem)   Genel olarak, bronkospastik hastalığı olanlar b-blokerleri kullanmamalıdırlar. Karvedilol, ancak hastalar diğer antihipertansif ajanlara yanıt vermediği ya da tolere edemediği zamanlarda dikkatle kullanılabilir. Eğer karvedilol kullanılacaksa, en küçük etkili dozun kullanılması mantıklıdır, böylelikle endojen ve egzojen b-agonistlerinin inhibisyonu minimize edilmiş olur.   Konjestif kalp yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, hastalıklarının oral veya inhale ilaçlarla tedavi istemeyen bronkospastik hastalığı olan hastalar kaydedilmiştir. Böyle hastalarda, karvedilolün dikkatle kullanılması önerilir. Dozlam önerileri yakından takip edilmeli ve eğer doz artışı süresince bronkospazm gözlenirse doz azaltılmalıdır.   Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı : Gebelik  kategorisi C   Karvedilolün hamile kadınlarda kullanılmasıyla ilgili yeterli deneyim yoktur.   Gebelerde ve emziren annelerde karvedilol kullanılması düşünüldüğünde risk/fayda oranı iyice değerlendirilmelidir. Yapılan hayvan çalışmalarında karvedilolün teratojenik etkisi olduğuna dair bulgu yoktur. Tavşanlarda yanlızca yüksek dozların ardından embriyotoksisite görülür. Bu bulguların insanlarla ilgisi bilinmemektedir. Beta blokerler plasental perfüzyonu azaltarak uterus içi fetüs ölümüne, immatüre ve prematüre doğumlara yol açabilirler. Buna ek olarak hayvan çalışmalarında karvedilolün plasental bariyeri geçtiği ve anne sütüne karıştığı bildirilmiştir, bu nedenle alfa ve beta blokajının insan fetüsü ve yeni doğan bebekler üzerindeki muhtemel etkileri göz ardı edilmemelidir. Diğer alfa ve beta bloker ajanlarla birlikte görülen etkilere, perinatal ve neonatal distres (bradikardi, hipotansiyon, solunum yolu depresyonu, hipoglisemi, hipotermi) dahildir. Postnatal periyoddaki bebekler üzerinde kardiyak ve pulmoner komplikasyon riski daha yüksektir.   Araç ve makina kullanmaya etkisi:   Kan basıncında değişiklik yapan diğer ilaçlarda olduğu gibi, karvedilol kullanan hastalar başdönmesi veya ilgili semptomlar yaşamları halinde araç ve makina kullanmamaları konusunda uyarılmalıdırlar. Bu durum özellikle tedavinin başlangıcı, tedavide değişiklik yapılması ve ilacın alkolle birlikte kullanılması hallerine mahsustur.   Tabletler laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği yada glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.   Tabletler sakkaroz içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz-glaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.   Çanta 34580 Silivri / İSTANBUL

Hastalıkların altyapısındaki farklılılardan dolayı advers etkiler ayrı ayrı belirtilmiştir.   Konjestif kalp yetmezliği   En sık bildirilen yan etki baş dönmesidir. Diğer sık rastlanan yan etkiler bradikardi, postüral hipotansiyon, hipotansiyon, gastrointestinal etkiler (bulantı, diyare, kusma), ödem (genel, periferik, dependent ve jenital ödem, bacak ödemi, hipervolemi ve aşırı sıvı yüklenmesi), anormal görme, trombositopeni, hiperglisemi (daha önceden diabetes mellitusu olan hastalarda), kilo alma ve hiperkolesterolemidir.   Nadiren senkop, dozun yükseltilmesi sırasında A-V bloğu veya kalp yetmezliği, akut renal bozukluk ve yaygın vasküler rahatsızlığı veya renal yetersizliği olan hastalarda renal anormallikler bildirilmiştir.   Baş dönmesi, anormal görme ve bradikardi haricindeki advers etkilerin sıklığı doza bağlı değildir.   Hipertansiyon   Yan etki profili konjestif kalp yetmezliğinde gözlenenle benzerdir ancak yan etkilerin insidansı hipertansiyon hastalarındagenel olarak daha azdır.   Esas olarak tedavinin başlangıcında veya doz artırılırken semptomatik postüral hipotansiyon gelişebilir, ancak ilaç önerildiği gibi kullanıldığında insidans en aza indirilir. Genel olarak baş dönmesi, baş ağrısı, halsizlik, gastrointestinal rahatsızlıklar (mide bulantısı, abdominal ağrı, diyare, nadiren konstipasyon ve kusma), bradikardi, hipotansiyon (nadiren senkop) görülür. Bu etkiler genellikle hafif ve geçici olup tedavinin erken safhalarında gerçekleşir. Diğer sık görülen etkiler ekstrimitelerde ağrı, gözyaşı salgısında azalma ve predispozisyonu olan hastalarda astım ve dispnedir.    Nadiren depresif ruh hali, uyku bozukluğu, parestezi, hırıltılı soluma, nezle benzeri semptomlar ile nadir ve izole vakalarda cilt reaksiyonları (ör. alerjik ekzantem, izole vakalarda ürtiker, pruritus ve lichen planus benzeri reaksiyonlar) olabilmektedir. Psoriyazis niteliğinde cilt lezyonları meydana gelebilir veya mevcut lezyonlar fazlalaşabilir.   Periferik sirkülasyonda azalma (ekstremitelerde soğukluk) veya periferik ödem zaman zaman meydana gelebilir. Nadiren A-V bloğu, angina pektoris, aralıklarla beliren topallama olan hastalarda semptomların fazlalaşması, Raynaud’s fenomeni ve kalp yetersizliğinin ilerlemesi görülebilir.   Nadiren burun tıkanıklığı meydana gelebilir.   İzole vakalarda, serum transaminazlarında değişiklikler, trombositopeni ve lökopeni bildirilmiştir.   Çok nadir vakalarda seksüel impotans, görmede bozukluk, gözde irritasyon, ağız kuruluğu ve işeme bozukluğu bildirilmiştir.   İlacın beta reseptörlerini bloke edici özelliklerine bağlı olarak gizli diabetes mellitus kendini belli edebilir, görünür diabet şiddetlenebilir ve kan glukozu karşıt regülasyonu inhibe edilebilir.   BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE, LÜTFEN DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.