Caduet 10Mg/20Mg 30 Film Tablet

İnsanlarda CADUET doz aşımı ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Amlodipin ve atorvastatinin plazma proteinlerine geniş kapsamlı ilaç bağlanması nedeniyle, hemodiyalizin amlodipin/atorvastatin klerensini anlamlı ölçüde artırması beklenmemektedir (bkz. Farmakokinetik – Böbrek yetmezliği).   Amlodipin ile ilgili bilgiler:   Doz aşımının belirgin hipotansiyonla beraber aşırı periferik vazodilatasyona ve olası refleks taşikardiye neden olması beklenebilir. Ölümle sonuçlanan şoka kadar ilerleyen ve ölümle sonuçlanan şoku da içeren belirgin ve muhtemelen uzun süreli sistemik hipotansiyon rapor edilmiştir. Sağlıklı gönüllülere amlodipin 10 mg alımının hemen ardından veya en fazla 2 saat sonra aktif kömür uygulamasının, amlodipin absorpsiyonunu anlamlı ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Bazı vakalarda gastrik lavaj faydalı olabilir.   Çok yüksek miktarda doz aşımı meydana geldiği takdirde, aktif kalp ve solunum takibi uygulanmalıdır. Kan basıncının sık sık ölçülmesi gerekir. Hipotansiyon meydana gelmesi durumunda, ekstremitelerin yükseltilmesi de dahil olmak üzere kardiyovasküler destek ve dikkatli şekilde sıvı verilmesi gerekir. Hipotansiyon bu önleyici tedbirlere karşı cevapsız kaldığı takdirde, dolaşımdaki hacme ve idrar çıkışına dikkat edilerek vazopressör ilaçların (fenilefrin gibi) uygulanması dikkate alınmalıdır. Kullanımına karşı bir kontrendikasyon olmadığı sürece, bir vazokonstriktör vasküler tonun ve kan basıncının normale döndürülmesinde yardımcı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat kalsiyum girişi blokajının etkilerinin geri çevrilmesine yardımcı olabilir. Amlodipin yüksek oranda proteinlere bağlandığı için, hemodiyalizin yararlı olma olasılığı düşüktür.   Atorvastatin ile ilgili bilgiler:   Atorvastatin doz aşımının belirli bir tedavisi bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve destekleyici önlemler gerektiği şekilde alınmalıdır. Plazma proteinlerine bağlanan yüksek miktarda ilaç nedeniyle, hemodiyalizin atorvastatin  klerensini önemli derecede iyileştirmesi beklenmemektedir.

CADUET (amlodipin ve atorvastatin) hipertansiyon veya angina ile dislipidemisi olan ve bu nedenle hem amlodipin hem de atorvastatin ile tedavi edilmesi uygun olan hastalarda endikedir.   Amlodipin   1. Hipertansiyon: Amlodipin hipertansiyontedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla birlikte kullanılabilir. 2. Kronik Stabil Angina: Amlodipin kronik stabil angina, teşhis edilmiş ya da şüphelenilen vazospastik angina ve hipertansiyon tedavisinde endikedir.Amlodipin tek başına ya da diğer antianginal veya antihipertansif ajanlarla birlikte kullanılabilir. 3. Vazospastik Angina (Prinzmetal ya da Varyant Angina):Amlodipin teşhis edilmiş ya da şüphelenilen vazospastik angina tedavisinde endikedir.Amlodipin monoterapi olarak ya da diğer antianginal ilaçlarla birlikte kullanılabilir.   Atorvastatin 1.Heterozigot Familyal ve Familyal Olmayan Hiperkolesterolemi: Atorvastatin primer hiperkolesterolemi (heterozigot familyal ve familyal olmayan)ve mikst dislipidemi (Fredrickson Tip IIa ve IIb) hastalarında, artan total-K, LDL-K, apo B ve TG seviyelerini düşürmek ve HDL-K’yı yükseltmek içindiyete ek olarak endikedir; 2.Yüksek Serum TG Düzeyleri:Atorvastatin yüksek serum TG düzeyleri olan (Fredrickson Tip IV) hastaların tedavisinde diyete ek olarak endikedir; 3.Primer Disbetalipoproteinemi: Atorvastatin diyet ile yeterli sonuç alınamayan primer disbetalipoproteinemi (Fredrickson Tip III) hastalarının tedavisinde endikedir; 4.Homozigot Familyal Hiperkolesterolemi:Atorvastatin homozigot familyal hiperkolesterolemi hastalarında total-K ve LDL-K’yı düşürmek için, diğerlipid düşürücü tedavilere (örn, LDL aferezi) ek olarak ya da bu tür tedaviler mümkün değilse endikedir.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ CADUET iki ilacın kombinasyonundan oluşur;bir dihidropiridin kalsiyum antagonisti (yavaş açılan kalsiyum kanal blokörü) olan amlodipin (antihipertansif / antianginal ilaç) ve bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü olan atorvastatin (kolesterol düşürücü ilaç). CADUET’in amlodipin bileşeni, kalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum iyonlarının vasküler düz kasa ve kalp kasına transmembran akışını inhibe etmektedir. CADUET’in atorvastatin bileşeni, 3‑hidroksi-3‑metilglutaril-koenzim A’yı, kolesterol de dahil olmak üzere sterollerin prekürsörü olan mevalonata dönüştüren hız sınırlayıcı bir enzim olan HMG-CoA redüktazın selektif kompetitif bir inhibitörüdür.  CADUET’in Amlodipin Bileşeni Amlodipin, ekstraselüler kalsiyum iyonlarının hücre membranındaki spesifik iyon kanalları yoluyla hücre içine girişini inhibe ederek hücre içindeki kontraksiyonunu zayıflatır. Vasküler düz kas hücreleri üzerindeki etkisi kalp kası hücreleri üzerindeki etkisinden daha fazladır. Serum kalsiyum konsantrasyonu ise amlodipinden etkilenmez.Amlodipin, doğrudan vasküler düz kas üzerinde etki ederek periferik vasküler dirençte ve kan basıncında azalmaya yol açan bir periferik arter vazodilatörüdür. Amlodipinin anginayı önlemesini sağlayan kesin mekanizmalar tam olarak tanımlanmamıştır, ancak aşağıdaki durumlarda şu etkileri ile endikedir.: Efora bağlı Angina: Amlodipin, efora bağlı anginası olan hastalarda, kalbin karşı karşıya kaldığı toplam periferik direnci (afterload) azaltır, böylelikle de belirli bir egzersiz seviyesindeki miyokard oksijen ihtiyacını azaltır. Vazospastik Angina: Amlodipinin, insan koroner damarlarında in vitro olarak kalsiyum, potasyum, epinefrin, serotonin ve tromboksan A2 analoğuna cevap olarak koroner arter ve arteriyollerde daralmayı önlediği ve kan akışını düzenlediği görülmüştür. Koroner spazmın bu inhibisyonu, amlodipinin vazospastik (Prinzmetal ya da diğer çeşitlerde) anginadaki etkinliğinden sorumludur. CADUET’in Atorvastatin Bileşeni Atorvastatin, homozigot ve heterozigot familyal hiperkolesterolemi (FH), familyal olmayan hiperkolesterolemi formları ve mikst dislipidemi bulunan hastalarda total-K, LDL-K, ve apo B’yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K ile TG’yi de düşürür ve HDL-K ile apolipoprotein A-1’de değişken artışlar yaratır. Atorvastatin, izole hipertrigliseridemisi olan hastalarda total-K, LDL-K, VLDL-K, apo B, TG, ve non-HDL-K’yı düşürür ve HDL-K’yı yükseltir. Atorvastatin, disbetalipoproteinemisi olan hastalarda orta yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (IDL-K) düşürür.   Farmakodinamik Özellikleri Amlodipinin Hemodinamik Etkileri: Hipertansiyonlu hastalara uygulanan terapötik dozları takiben, amlodipin yatar durumda ve ayakta kan basınçlarında düşme ile sonuçlanan vazodilatasyona yol açar. Kan basıncındaki bu düşmeye, kronik kullanımla kalp hızında veya plazma katekolamin seviyelerinde belirgin bir değişiklik eşlik etmemiştir. Amlodipinin akut intravenöz uygulaması, kronik stabil angina hastaları ile gerçekleştirilen hemodinamik çalışmalarda arteriyal kan basıncını düşürdüğü ve kalp hızını artırdığı halde, klinik çalışmalarda oral amlodipinin kronik uygulaması, anginalı normotansif hastalarda kalp hızı ve kan basıncında belirgin klinik değişikliklere yol açmamıştır. Amlodipinin günde bir defa kronik oral uygulamasıyla, en az 24 saat antihipertansif etkinlik sağlanır. Plazma konsantrasyonları, hem genç hem de yaşlı hastalarda bu etkiyle uyumludur. Amlodipin ile kan basıncındaki azalmanın derecesi, aynı zamanda tedavi öncesindeki kan basıncı düzeyi ile de ilişkilidir; bu nedenle, orta şiddette hipertansiyonu olan hastalar (diyastolik basınç 105‑114 mmHg) hafif hipertansiyonu olan hastalara (diyastolik basınç 90‑104 mmHg) kıyasla yaklaşık %50 daha iyi cevap vermiştir. Normotansif hastaların, kan basınçlarında klinik açıdan anlamlı hiçbir değişiklik gözlenmemiştir (+1/–2 mmHg). Böbrek fonksiyonları normal olan hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları, renal vasküler dirençte azalma ile filtrasyon fraksiyonunda ya da proteinüride değişiklik olmaksızın efektif renal plazma akımında ve glomerular filtrasyon hızında artma ile sonuçlanmıştır. Diğer kalsiyum kanal blokörlerinde olduğu gibi, amlodipinle tedavi edilen ve ventriküler fonksiyonu normal olan hastalarda kardiyak fonksiyonun dinlenme ve egzersiz (ya da yürüyüş) sırasında hemodinamik ölçümleri, genelde dP/dt ya da sol ventriküler diyastol sonu basıncı veya hacminde belirgin bir etki olmaksızın kardiyak indekste küçük bir artış göstermiştir. Hemodinami çalışmalarında, amlodipin, insanlara terapötik doz aralığında uygulandığında, hatta insanlara beta-blokörlerle birlikte uygulandığında bile negatif inotropik etki ile ilişkilendirilmemiştir. Ancak benzer bulgular, normal ya da kompanse kalp yetmezliği olan hastalarda belirgin negatif inotropik etkilere sahip olan ajanlarla da gözlenmiştir. Amlodipinin Elektrofizyolojik Etkileri: Amlodipin sinoatriyal düğüm fonksiyonunu ve atriyoventriküler kondüksiyonu değiştirmez. Atorvastatin ile LDL-K Azalması: Atorvastatin ve bazı metabolitleri, insanlarda farmakolojik olarak aktiftir. Karaciğer, etkinin başlangıç yeridir ve kolesterol sentezi ile LDL klerensinin başlıca yeridir. LDL-K azalması sistemik ilaç konsantrasyonundan daha fazla ilaç dozu ile ilişkilidir. İlaç dozunun kişiye göre ayarlaması, terapötik cevaba dayandırılmalıdır (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).

Absorpsiyon: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Tek başına amlodipinin terapötik dozlarda oral yoldan uygulanmasını takiben 6-12 saat arasında doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. Mutlak biyoyararlanımın %64-90 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Tek başına uygulanan amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımıyla değişmemektedir.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatin hızla absorbe edilir; doruk plazma konsantrasyonlarına 1-2 saat içinde ulaşılır. Absorpsiyon derecesi, atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatinin (ana ilaç) mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %14’tür ve HMG-CoA redüktaz inhibitör etkisinin sistemik yararlanımı yaklaşık %30’dur. Düşük sistemik yararlanım, gastrointestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk geçiş metabolizmasına bağlıdır. Gıda, ilaç absorpsiyon hızı ve derecesini, Cmaks ve EAA ile belirlendiği gibi, sırasıyla yaklaşık %25 ve %9 oranlarında azaltsa da atorvastatin tok ya da aç karnına verildiğinde LDL-K’daki düşme aynıdır. Plazma atorvastatin konsantrasyonları, sabaha kıyasla akşam ilaç uygulamasını takiben daha düşüktür (Cmaks ve EAA için yaklaşık %30). Yine de, LDL-K’daki düşme, ilaç uygulaması günün hangi saatinde yapılırsa yapılsın aynıdır (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).   CADUET ile yapılan çalışmalarda: CADUET’in oral uygulanması sonrasında amlodipin ve atorvastatinin doruk plazma konsantrasyonları, sırasıyla, uygulamadan sonraki 6 – 12 ve 1 – 2 saat içinde gözlenir. CADUET’teki amlodipin ve atorvastatin absorpsiyon hızı ve derecesi (biyoyararlanım) ile amlodipin ve atorvastatin tabletlerinin birlikte uygulanmasındaki amlodipin ve atorvastatin biyoyararlanımı arasında önemli bir fark yoktur. CADUET’in bileşiminde bulunan amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez. Besinler, CADUET bileşimindeki atorvastatinin emilim hızı ve miktarını sırasıyla %32 ve %11 oranlarında azaltsa da, bu durum atorvastatinin tek başına uygulanması halinde de aynıdır. LDL-K düşüşü, atorvastatinin aç veya tok karnına uygulanması halinde benzer değerlerde gerçekleşir.   Dağılım: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Ex vivo çalışmalar, hipertansif hastalarda, kanda dolaşan amlodipinin yaklaşık %93’ünün plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir. Kararlı durumdaki amlodipin plazma seviyelerine, 7-8 günlük düzenli günlük doz sonrasında ulaşılmıştır.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatin dağılımının ortalama hacmi, yaklaşık 381 litredir. Atorvastatin ³%98 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Yaklaşık 0.25’lik kan/plazma oranı, ilacın alyuvarlara penetrasyonunun zayıf olduğunu göstermektedir. Atorvastatinin anne sütüne geçmesi muhtemeldir (bkz. Kontrendikasyonları, Gebelik ve Laktasyonda Kullanım, Uyarılar/ Önlemler).   Metabolizma: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Amlodipin, hepatik metabolizma yoluyla büyük oranda (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere dönüşür.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatin büyük oranda orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta-oksidasyon ürünlerine metabolize olur. HMG-CoA redüktazın orto- ve parahidroksilat metabolitlerle in vitro inhibisyonu, atorvastatininkine eşdeğerdir. HMG-CoA redüktaz inhibisyonunun yaklaşık %70’i dolaşımdaki aktif metabolitlere bağlıdır. In vitro çalışmalar, atorvastatinin, sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize edilmesinin önemini vurgulamaktadır. Bu da, bu izoziminin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikte uygulanmasını takiben insanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonlarının artmasıyla tutarlıdır (bkz Uyarılar/Önlemler, İlaç Etkileşimleri).   Atılım: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Plazmadan eliminasyon, yaklaşık 30‑50 saatlik terminal eliminasyon yarı-ömrü ile bifaziktir. Ana amlodipin bileşeninin %10’u ve amlodipin metabolitlerinin %60’ı idrarla atılır.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstra-hepatik metabolizmayı izleyerek öncelikle safrada elimine edilir; ancak ilaç enterohepatik dolaşıma yeniden girmez. İnsanlarda atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 14 saattir, ancak HMG-CoA redüktaz için inhibisyon etkisinin yarı-ömrü, aktif metabolitlerinin katılımına bağlı olarak 20 ila 30 saat arasında değişir. Oral uygulamayı takiben atorvastatin dozunun %2’den azı idrarla atılır.   Özel Popülasyonlar   Yaşlılar: CADUET’in yaşlı hastalardaki etkinlik ve güvenilirliğinin saptanması amacıyla yapılmış herhangi bir çalışma mevcut değildir. Amlodipin ile yapılan çalışmalar: Amlodipin ile yapılan klinik çalışmalar, tedaviye yaşlı hastaların daha genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğini saptamaya yetecek kadar 65 yaş ve üzerinde hasta içermemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasında tedaviye cevap açısından bir fark tanımlamamıştır. Genel olarak yaşlı hastalarda CADUET’in amlodipin bileşeni için doz seçimi genellikle doz aralığındaki en düşük dozdan başlayarak ve bu hasta grubunda karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonlarında azalma sıklığının daha fazla olabileceği ve birlikte bulunabilen diğer hastalıklar ve ilaç tedavileri de gözönünde bulundurularak dikkatlice yapılmalıdır. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensinin azalmış olması, EAA değerlerinde yaklaşık olarak %40 – %60 oranında bir artış ile sonuçlandığından, daha düşük bir başlangıç dozu gerekebilir (Kullanım Şekli ve Dozu bölümüne bakınız).   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatinin 10 – 80mg dozlarının 65 yaş ve üzerinde olan hastalardaki etkinlik ve güvenilirliği, ACCESS çalışmasında değerlendirilmiştir. Başlangıç değerlerine göre 6 hafta 10mg atorvastatin tedavisi sonrasında elde edilen LDL-K değerindeki ortalama değişiklik, yaşlı hastalarda %38.2, yaşlı olmayan hastalarda %34.6 azalma yönünde bulunmuştur. Atorvastatin tedavisindeki hastaların advers etki nedeniyle tedaviyi kesme oranları her iki yaş grubunda da benzer bulunmuştur. Klinik açıdan anlamlı sayılabilecek anormal laboratuvar değerleri açısından her iki grup arasında bir fark bulunmamıştır.   Çocuklar: CADUET’in pediyatrik hastalardaki etkinlik ve güvenilirliğinin saptanması amacıyla yapılmış herhangi bir çalışma mevcut değildir. Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Yaşları 6 – 17 arasında olan 62 hipertansif hastaya, 1.25 mg ve 20 mg arasında değişen dozlarda amlodipin uygulanmıştır. Vücut ağırlığına göre klerens ve dağılım hacmi değerleri, erişkinlerde elde edilen değerler ile benzer bulunmuştur. Amlodipinin 6 yaşından küçük çocuklarda kan basıncı üzerine etkisi bilinmemektedir.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Pediyatrik popülasyon için farmakokinetik veriler mevcut değildir. Atorvastatinin heterozigot familyal hiperkolesterolemisi olan 10 – 17 yaşlarındaki erkek ve menstruasyonu başlamış kız hastalardaki etkinliği ve güvenilirliği, 6 ay süreli, kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Atorvastatin ile tedavi edilen hastaların advers etki profilleri genel olarak plasebo uygulanan hastalar ile benzer bulunmuştur. Her iki grupta da nedensel değerlendirme olmaksızın en sık gözlemlenen advers etki, infeksiyonlar olmuştur. Bu hasta gurubunda 20 mg ve üzerindeki dozlar ile çalışma yapılmamıştır. Bu kısıtlı, kontrollü çalışmada, erkek çocuklarda büyüme ve seksüel gelişim üzerine ve kız çocuklarda menstrüel dönem süresi üzerine bir etki saptanmamıştır (Advers / Yan Etkiler, Kullanım Şekli ve Dozu bölümlerine bakınız). Adolesan dönemindeki kadın hastalar, atorvastatin tedavisindeyken uygun kontraseptif yöntemleri uygulamaları konusunda bilgilendirilmelidir (Kontrendikasyonlar bölümüne bakınız). Atorvastatin puberte öncesi veya 10 yaşından küçük hastalar üzerinde kontrollü klinik çalışmalarda denenmemiştir.   Cinsiyet: Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Kadınlarda atorvastatin plazma konsantrasyonları erkeklerdekinden farklıdır (Cmaks. için yaklaşık %20 daha yüksek ve EAA için yaklaşık %10 daha düşük); ancak kadınlar ile erkekler arasında atorvastatinle LDL-K azalmasında klinik olarak önemli bir fark yoktur.   Böbrek Yetmezliği: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Amlodipinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden önemli oranda etkilenmez. Bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalar amlodipini alışılmış başlangıç dozunda kullanabilir.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Böbrek hastalığının, atorvastatinin plazma konsantrasyonları veya LDL-K azaltımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur; bu nedenle böbrek bozukluğu olan hastalarda atorvastatin dozunun ayarlanması gerekmez (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).   Hemodiyaliz: Çalışmalar, son dönem böbrek hastaları üzerinde yürütülmemiş olmakla birlikte, hemodiyalizin atorvastatin ve/veya amlodipinin klerensini anlamlı oranda artırması beklenmemektedir, çünkü iki ilaç da, büyük oranda plazma proteinlerine bağlanmaktadır.   Karaciğer Yetmezliği: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Yaşlı hastalarda ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda, amlodipin klerensi azalmış ve böylece EAA’da yaklaşık %40-60 artış olmuştur. Bu durumda daha düşük bir amlodipin başlangıç dozu gerekebilir.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Kronik alkolik karaciğer hastalarında, atorvastatin plazma konsantrasyonları belirgin şekilde yükselmiştir. Childs-Pugh A hastalarında hem Cmaks hem de EAA 4 kat daha fazladır. Childs-Pugh B hastalarında, atorvastatin Cmaks ve EAA oranları, sırasıyla yaklaşık 16 ve 11 kat yükselmiştir (bkz. Kontrendikasyonları).   Kalp Yetmezliği: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Orta ila ileri derecede kalp yetmezliği olan hastaların EAA değerleri, yaşlı hastalarda ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda görülene benzer şekilde artış göstermiştir.

Film Kaplı Tablet

Her bir film kaplı tablet, 10 mg amlodipine eşdeğer amlodipin besilat ve 20 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum ve boyar madde olarak titanyum dioksit E171 ve yardımcı madde olarak hidroksipropil selüloz içerir. 

Sağlıklı gönüllülerde 10 mg amlodipin ve 80 mg atorvastatinle yürütülen ilaç etkileşim çalışmasının verileri, ilaçlar birlikte kullanıldığında amlodipinin farmakokinetiğinin değişmediğini ortaya koymaktadır. Amlodipinin atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, Cmaks.: %91 (%90 GA: %80-103) üzerinde herhangi bir fark göstermezken, atorvastatinin EAA’sı amlodipin varlığında %18 (%90 GA: %109-127) oranında artmıştır. Aşağıda açıklandığı gibi, amlodipin ve atorvastatin bileşenleri üzerinde ayrı ayrı çalışmalar yapıldığı halde, CADUET ve diğer ilaçlarla ilaç etkileşimi ile ilgili herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir:  Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Klinik çalışmalarda, amlodipin, tiyazid diüretikler, beta‑blokörler, ADE inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dil altı nitrogliserinler, digoksin, varfarin, non‑steroidal anti‑inflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlarla birlikte güvenli olarak uygulanmıştır.   CYP3A4 inhibitörleri:   Genç hastalarda CYP3A4 inhibitörü eritromisinle, yaşlı hastalarda ise diltiazemle eşzamanlı kullanım sonucu amlodipin plazma konsantrasyonu sırasıyla %22 ve %50 artmıştır. Bu bulgunun klinik ilgisi belirsizdir. Daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) amlodipin plazma konsantrasyonlarını, diltiazeme kıyasla daha fazla artıracağı olasılık dışı bırakılamaz. Amlodipin, CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte dikkatle kullanılmalıdır; fakat bu tür bir etkileşime bağlı herhangi bir advers olay rapor edilmemiştir. CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerindeki etkisine dair bir veri yoktur. CYP3A4 indükleyicilerinin (örn. rifampisin, hypericum perforatum) eşzamanlı kullanımı, amlodipin plazma konsantrasyonunda düşüşe neden olabilir. Amlodipin, CYP3A4 indükleyicileriyle birlikte dikkatli şekilde kullanılmalıdır.  Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyuyla birlikte uygulaması, bazı hastalarda biyoyararlanımı artırarak kan basıncı düşürücü etkilerin artmasına yol açtığı için önerilmemektedir. İnsan plazmasındaki in vitro veriler, amlodipinin test edilen ilaçların (digoksin, fenitoin, varfarin ve indometasin) proteine bağlanmaları üzerinde hiçbir etkisi olmadığını ortaya koymaktadır.  Aşağıda listelenmiş çalışmalarda, ne amlodipinin ne de diğer ilaçların çalışma boyunca birlikte kullanıldıklarında farmakokinetiklerinde belirgin bir değişiklik yoktur. Özel çalışmalar: Diğer ajanların amlodipin üzerine etkisi Simetidin: Amlodipinin simetidin ile birlikte uygulanması, amlodipinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Alüminyum/magnezyum (Antasit):Tek dozda amlodipinin magnezyum ve alüminyum içeren bir oral antasit süspansiyon ile birlikte uygulanması, amlodipinin farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etki yaratmamıştır. Sildenafil: Hipertansiyonu olan hastalarda 100 mg’lık tek doz sildenafil, amlodipinin farmakokinetik parametreleri üzerinde hiçbir etki yaratmamıştır. Amlodipin ve sildenafil birlikte kullanıldığında, her ajan bağımsız olarak kendi kan basıncı düşürme etkisini göstermiştir. Özel çalışmalar: Diğer ajanların üzerine amlodipinin etkisi Digoksin: Amlodipin ile digoksinin birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde serum digoksin seviyelerini ya da digoksinin renal klerensini değiştirmemiştir. Etanol (alkol): 10 mg’lık tek ve çoklu amlodipin dozları, etanolün farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etki göstermemiştir. Varfarin: Amlodipin ile varfarinin birlikte uygulanması, varfarin protrombin zamanını değiştirmemiştir. Siklosporin: Siklosporin ile yapılan farmakokinetik çalışmalar, amlodipinin, siklosporinin farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmediğini göstermiştir. Klinik çalışmalarda, amlodipin, tiyazid diüretikler, beta‑blokörler, ADE inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dilaltı nitrogliserinler, digoksin, varfarin, non‑steroidal anti‑inflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlarla birlikte güvenli olarak uygulanmıştır. Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri, niasinin lipit modifiye edici dozları veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin, eritromisin ve azol antifungalleri) birlikte uygulanması miyopati riskini arttırmaktadır (bkz. Kullanım şekli ve dozu ve Uyarılar/Önlemler).  Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri: Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinin değişkenliğine bağlıdır.  Taşıyıcı inhibitörleri: Atorvastation ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarının substratlarıdır. OATP1B1 inhibitörleri (örn. siklosporin) atorvastatinin biyoyararlanımını arttırır. 10 mg atorvastatin ve 5.2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı kullanımı açığa çıkan atorvastatinde 7.7 kat artışa sebep olmuştur.  Eritromisin/ Klaritromisin: Sağlıklı gönüllülerde, atorvastatin ile bilinen bir sitokrom P450 3A4 inhibitörü olan eritromisinin birlikte uygulanmasıyla atorvastatin plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır (bkz. Uyarılar/ Önlemler).Sitokrom P450 3A4’ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazma atorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (bkz. Uyarılar/Önlemler). Proteaz inhibitörleri: Atorvastatin ve sitokrom P450 3A4’ün bilinen inhibitörleri olan proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır. Diltiazem hidroklorid: Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır. İtrakonazol: Atorvastatin (20-40mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Greyfurt Suyu: Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4’ü inhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1.2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebep olur.   Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri: Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 indükleyicileri ile (ör. efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya neden olabilir. Rifampinin çift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4 indüksiyonu ve hepatosit alım taşıyıcısı OATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birlikte alınması önerilmektedir. Çünkü rifampin alımından sonra atorvastatin alınması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olmaktadır. Antasit:Atorvastatin ile magnezyum ve alüminyum içeren bir oral antasit süspansiyon birlikte uygulandığında, atorvastatinin plazma konsantrasyonları yaklaşık %35 oranında düşmüştür. Ancak LDL-K azalması etkilenmemiştir. Antipirin:Atorvastatin antipirinin farmakokinetiğinden etkilemediğinden, aynı sitokrom izozimleri yoluyla metabolize edilen diğer ilaçlarla etkileşim beklenmemektedir. Kolestipol: Atorvastatin ve kolestipol birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları yaklaşık %25 oranında düşmüştür. Ancak atorvastatin ve kolestipol birlikte uygulandığında görülen LDL-K’deki düşme, her iki ilaç tek başına verildiğinde görülenden daha yüksektir. Simetidin:Atorvastatinin plazma konsantrasyonları ve LDL-K’deki azalma, simetidinle birlikte uygulamada değişmemiştir. Digoksin: Atorvastatin 10 mg veçoklu dozlarının birlikte uygulanması, kararlı durumdaki plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilememeiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasını takiben,yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin kullanan hastalar dikkatle gözlenmelidir. Azitromisin: Günde tek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin bereber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir. Oral Kontraseptifler:Atorvastatin ile bir oral kontraseptifin birlikte uygulanması, noretindron ve etinil estradiol için EAA değerlerini yaklaşık %30 ve %20 artırmıştır. Bu artışlar, CADUET kullanan bir kadın için bir oral kontraseptif seçilirken dikkate alınmalıdır. Varfarin: Atorvastatin, kronik varfarin tedavisi gören hastalara uygulandığında protrombin zamanında klinik olarak belirgin bir etki yaratmamıştır. Amlodipin: Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18’lik artış klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır. Fusidik Asit: Atorvastatin ve fusidik asit için etkileşim çalışması yapılmamıştır, fakat pazarlama sonrası deneyimde bu kombinasyonla rabdomiyoliz gibi ciddi kas sorunları rapor edilmiştir. Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi uygun olabilir. Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:  Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlar bildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir. İlaç/Laboratuvar Test Etkileşimleri: Bilinen bir etkileşim yoktur

Amlodipin/atorvastatin aşağıdaki özellikleri gösteren hastalarda kontrendikedir: 1.    Dihidropiridinler, amlodipin, atorvastatin veya bu ilacın herhangi bir bileşenine karşı bilinen aşırı duyarlılık, 2.    Aktif karaciğer hastalığı veya normalin üst limitinin üç kat üzerinde serum transaminazlarda açıklanamayan sürekli yükselmeler, 3.    Gebe, emziren veya yeterli doğum kontrol önlemi almayıp çocuk doğurma potansiyeli bulunanlar, Amlodipin/atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlara sadece bu hastaların gebe kalma olasılığı çok düşük olduğunda ve hastalar fetüsle ilgili olası tehlikeler hakkında bilgilendirildiğinde uygulanmalıdır.   Gebelik ve Laktasyon   Gebelik: Gebelik Kategorisi X. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid-düşüren ilaçların gebelik süresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun-dönem sonuçları üzerinde ancak küçük bir etki gösterecektir. Kolesterol ve kolesterol biyosentezinin diğer ürünleri, fetal gelişimin önemli bileşenleridir (steroid ve hücre membranlarının sentezi dahil). HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezini ve muhtemelen kolesterolden türeyen biyolojik olarak etkin aktif maddelerin sentezini azalttığından gebe kadınlara uygulandıklarında fetüse zarar verebilirler. Bu nedenle, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gebelik sırasında ve laktasyonda kontrendikedir.   ATORVASTATİN İÇEREN CADUET, ÇOCUK DOĞURMA YAŞINDAKİ KADINLARA, ANCAK BU TÜR HASTALARIN GEBE KALMA OLASILIKLARI ÇOK DÜŞÜK OLDUĞUNDA YA DA POTANSİYEL RİSKLER HAKKINDA BİLGİLENDİRİLDİKLERİ TAKDİRDE UYGULANMALIDIR. Eğer hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa, tedavi kesilmeli ve hasta, fetüsle ilgili potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir.   Laktasyon: CADUET’in amlodipin bileşeninin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütü alan bebeklerde advers reaksiyon meydana gelme potansiyeli nedeniyle, CADUET alan anneler emzirmemelidir.

Lipid-değiştiren ilaçlarla tedavi, hiperkolesterolemi nedeniyle aterosklerotik vasküler hastalık açısından yüksek-risk altında olan hastalarda, çoklu-risk faktörü önlemlerinin bir komponenti olmalıdır. Lipid-değiştiren ilaçlar, doymuş yağ ve kolesterolün kısıtlandığı bir diyet ile birlikte, diyet ve diğer ilaçsız (farmakolojik olmayan) yaklaşımlara yeterli yanıt alınamayan hastalara uygulanmalıdır (LDL-K Hedefleri ve NCEP Tedavi Kılavuzunun özetlendiği Tablo 1.’e bakınız).   TABLO 1. LDL-K Hedefleri ve NCEP Tedavi Kılavuzu: Farklı Risk Kategorilerinde LDL-K Hedefleri ve Tedavi Amaçlı Yaşam Tarzı Değişiklikleri ile İlaç Tedavisi Başlama Seviyeleri         Risk Kategorisi     LDL-K Hedefi (mg/dL) Tedavi Amaçlı Yaşam Tarzı Değişikliklerinin Başlatılacağı LDL-K Seviyesi (mg/dL)   İlaç Tedavisinin Başlatılacağı LDL-K Seviyesi (mg/dL) KKH a ya da KKH riski eşdeğerleri (10-yıllık risk %>20)   <100   ³100   ³130 (100-129: ilaç opsiyonel) b 2+ Risk Faktörü (10 yıllık risk %>20) <130 ³130 10 yıllık risk %10-%20 ³130 10 yıllık risk %<10 ³ 160 0-1 Risk faktörü c <160 ³160 ³190 (160-189: LDL-K düşürücü ilaç opsiyonel) a KKH, koroner kalp hastalığı b Bazı yetkililer tedavi amaçlı yaşam tarzı değişikliğiyle <100 mg/dL’lik LDL-K seviyesi elde edilemezse bu kategoride LDL-düşürücü ilaçların kullanımını öneriyor. Diğerleri birincil olarak trigliseridler ve HDL-K düzeylerini değiştiren ilaç kullanmayı tercih ederler. Bu alt kategoride klinik kararlar ilaç tedavisinin ertelenmesinden yana da olabilir. c 0-1 risk faktörü olan neredeyse herkesin 10 yıllık riski %10’un altındadır; bu nedenle, 0-1 risk faktörlü insanlarda 10 yıllık risk değerlendirmesi gerekmemektedir.   LDL-K değeri hedefine ulaştıktan sonra, TG değeri hâlâ ≥200 mg/dL’nin üzerinde ise, non-HDL-K (total-K eksi HDL-K) değeri, tedavinin ikincil hedefi olur. Non-HDL-K hedefi değeri, her bir risk grubu için, LDL-K hedef değerlerinden 30 mg/dL  daha yüksek bir değere ayarlanır.   Atorvastatin ile tedaviye başlamadan önce, hiperkolesterolemi için ikincil nedenler (yeterince kontrol edilmeyen diyabetes mellitus, hipotiroidizm, nefrotik sendrom, disproteinemiler, obstrüktif (tıkanma ile ilgili) karaciğer hastalığı, diğer ilaç tedavileri ve alkolizm) ayırıcı tanı ile dışlanmalıdır ve total-K, LDL-K, HDL-K ve TG değerlerini içeren bir lipid profili çıkarılmalıdır. TG değeri <400mg/dL (<4.5 mmol/L), olan hastalar için, LDL-K aşağıdaki eşitlik kullanılarak saptanabilir: LDL-K = total-K – (0.20 x [TG] +HDL-K). 400 mg/dL (4.5mmol/L)’nin üzerindeki TG değerleri için bu eşitlik daha az hassastır ve LDL-K konsantrasyonları ultrasantrifüjle saptanmalıdır.   CADUET’in antidislipidemik bileşeni, major lipoprotein anormalliğinin şilomikronların yükselmesi olduğu Fredrickson Tip I ve Tip V olgularında denenmemiştir.   Soy geçmişlerinde hiperkolesterolemi veya erken kardiyovasküler hastalık öyküsü olan pediyatrik hastalarda, kolesterol düzeylerinin NCEP sınıflaması Tablo 2.’de özetlenmiştir:   TABLO 2. Pediyatrik Hastalarda Kolesterol Düzeylerinin NCEP sınıflaması: Sınıf Total-K LDL-K (mg/dL) Kabul edilebilir Sınır (Borderline) Yüksek <170 170 – 199 ≥200 <110 110 – 129 ≥130   CADUET’in dozajı her hasta için, etkinlik ve tolerans temelinde, hipertansiyon/angina ve hiperlipidemi tedavisindeki her bir bileşeni için bireyselleştirilmelidir.         Amlodipin (Hipertansiyon veya angina)   Erişkinler: Amlodipinin genellikle uygulanan oral, antihipertansif başlangıç dozu günde 5 mg’dır. Günlük maksimum dozu ise 10 mg’dır.   CADUET’in amlodipin bileşeninin dozajı her bir hastanın ihtiyacına göre ayarlanır. Genelde titrasyon, doktorun hastanın her bir doz seviyesine vereceği yanıtı iyice değerlendirebilmesi için 7 ila 14 güne yayılmalıdır. Klinik olarak gerekiyorsa amlodipinin titrasyonu daha hızlı ilerleyebilir, ancak klinik açıdan garanti edilmesi için, hastanın sık sık değerlendirilmeye alınması şarttır.   CADUET’in kronik stabil veya vazospastik angina için tavsiye edilen amlodipin bileşeni dozu 5-10 mg olup, yaşlılarda düşük doz tavsiye edilir. Çoğu hastada, yeterli bir etki için 10 mg gerekir ( Doz ve yan etkiler hakkında daha fazla bilgi için, bkz. Advers/Yan Etkiler).   Çocuklar: Amlodipinin 6 – 17 yaş grubundaki pediyatrik hastalarda etkin antihipertansif oral dozu günde bir kez 2.5 mg ila 5 mg’dır. 5 mg’ın üzerindeki dozlar pediyatrik hastalarda denenmemiştir.   Atorvastatin (Hiperlipidemi) CADUET almadan önce hasta standart bir kolesterol düşürme diyetine sokulmalı ve bu diyete CADUET tedavisi sırasında da devam edilmelidir.   Hiperkolesterolemi (Heterozigot Familyal ve Familyal Olmayan) ve Mikst Dislipidemi (Fredrickson Tip IIa ve IIb) CADUET’in atorvastatin bileşeninin önerilen başlangıç dozu günde tek doz 10 mg veya 20 mg’dır. LDL-K değerlerinde büyük (%45’den fazla) düşüşler gereken hastalarda tedaviye günde tek doz 40 mg ile başlanabilir.   CADUET’in atorvastatin bileşeninin doz aralığı günde bir defa 10 ila 80 mg’dır. CADUET, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok olarak, tek doz halinde uygulanabilir. CADUET’in atorvastatin bileşeninin başlangıç dozu ve idame dozları hastanın tedavi hedefi ve yanıtı gibi özelliklere göre ayarlanmalıdır (bkz. Tablo 1’de özetlenmiş olan NCEP Kılavuzu). CADUET’e başlandıktan ve/veya titrasyondan sonra, 2 ila 4 hafta içinde lipid seviyeleri analiz edilmeli ve doz buna göre ayarlanmalıdır.   Tedavinin amacı LDL-K’yi düşürmek olduğu için, NCEP, tedaviyi başlatmak ve tedavi yanıtını değerlendirmek için LDL-K seviyelerinin kullanılmasını tavsiye etmektedir. LDL-K seviyeleri mevcut olmadığı takdirde, tedavinin izlenmesinde total-K kullanılmalıdır.   Pediyatrik (10 – 17 yaşlar arası) hastalardaki Homozigot Familyal Hiperkolesterolemi Atorvastatin için önerilen başlangıç dozu günde 10 mg’dır. Günlük maksimum doz ise 20 mg’dır. 20 mg’ın üzerindeki dozlar bu hasta grubunda denenmemiştir. Dozlar önerilen tedavi amaçlarına göre bireyselleştirilmelidir. Doz ayarlamaları 4 hafta veya daha uzun zaman aralıklarında yapılmalıdır.   Homozigot Familyal Hiperkolesterolemi CADUET’in atorvastatin bileşeninin homozigot FH hastalarındaki dozu günde 10 ila 80 mg arasındadır. Bu hastalarda CADUET lipid düşürücü diğer tedavilere (örn; LDL aferezi) yardımcı tedavi olarak veya bu tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.   Konkomitan Tedavi CADUET’in atorvastatin bileşeni, aditif etki elde etmek için bir safra asidi bağlayıcı reçineyle kombinasyon halinde kullanılabilir. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve fibratların kombinasyonundan genel olarak kaçınmalıdır (diğer ilaçlar arası etkileşimler için bkz. Uyarılar/ Önlemler, İlaç etkileşimleri).   Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Doz Böbrek hastalığının ne amlodipin veya atorvastatinin plazma konsantrasyonu ne de atorvastatinin LDL-K’yi düşürmesi üzerinde etkisi yoktur, bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Farmakolojik Özellikleri).   CADUET CADUET daha önce doz titrasyonu yapılmış her bir bileşeni yerine uygulanabilir. Hastalara eşit dozda CADUET verilebileceği gibi, ek bir antianginal etki, kan basıncında veya lipid düzeyinde daha fazla bir düşüş sağlamak için amlodipin, atorvastatin veya her ikisi için arttırılmış dozlarda da uygulanabilir. CADUET, iki bileşeninden birini kullanmakta olan hastalara, tedavi edici ek bir etki sağlamak amacı ile uygulanabilir. Bir endikasyon için başlangıç tedavisi ve diğer endikasyon için idame tedavisinde, CADUET’in önerilen başlangıç dozu, kullanılmakta olan idame tedavisindeki bileşene göre ve diğer bileşen için, bu bileşenin önerilen başlangıç dozuna göre seçilmelidir. CADUET, hiperlipidemisi olan ve hipertansiyonu veya anginası olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak uygulanabilir. CADUET’in başlangıç dozu, bileşenleri için tek ilaç olarak uygulandıklarında önerilen dozlara göre, bu dozların kombinasyonu olarak belirlenmelidir. CADUET’in amlodipin bileşeni için maksimum doz, günde bir kez 10 mg’dır. CADUET’in atorvastatin bileşeni için maksimum doz, günde bir kez 80 mg’dır. Amlodipin ve atorvastatin için dozaj ve uygulama ayrıntıları için yukarıdaki bilgilere bakınız.

CADUET 5mg amlodipin besilat / 10mg atorvastatin kalsiyum tabletleri CADUET 5mg amlodipin besilat / 20mg atorvastatin kalsiyum tabletleri CADUET 10mg amlodipin besilat / 10mg atorvastatin kalsiyum tabletleri

Pfizer İlaçları Ltd.Şti., 34347 Ortaköy/ İSTANBUL

13.9.2005 – 118/51                                                                             

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

Her film kaplı tablet 10 mg amlodipine eşdeğer amlodipin besilat / 20 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum içeren, 30 tabletlik blister ambalajlarda sunulmuştur.

Angina ve/veya Miyokard Enfarktüsünde Artma Nadiren, özellikle ileri derecede obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda, kalsiyum kanal blokör tedavisine başlandığında ya da doz artırımı sırasında, angina veya akut miyokard enfarktüsü sıklığı, süresi ve/veya şiddetinde belgelenmiş artmalar kaydedilmiştir. Bu etkinin mekanizması henüz açıklanamamıştır. Kalp yetmezliği olan hastalarda kullanım Noniskemik etiyolojisi olan NYHA III ve IV kalp yetmezliği görülen ve amlodipin tedavisi alan hastalarla yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada, kötüleşen kalp yetmezliği insidansı bakımından plaseboya kıyasla anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen, amlodipin, pulmoner ödem raporlarındaki artışla ilişkilendirilmiştir. Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu olan hastalarda kullanım (bkz. Kontrendikasyonları)  Karaciğere etkisi Diğer bazı lipid düşürücü tedaviler gibi HMG-CoA redüktaz inhibitörleri de karaciğer fonksiyonunun biyokimyasal anormallikleriyle ilişkilendirilmiştir. Serum transaminazlarındaki sürekli artışlar (2 ya da daha fazla ölçümde normalin üst sınırının [NÜS] >3 katı), klinik çalışmalarda atorvastatin alan hastaların %0.7’sinde meydana gelmiştir. Karaciğer fonksiyonu 10, 20, 40 ve 80 mg dozlarında verilen atorvastatinle yapılan pazarlama öncesi ve pazarlama sonrası klinik çalışmalar sırasında izlenmiştir. Bu anormal bulguların görülme sıklığı, 10, 20, 40 ve 80 mg için sırasıyla %0.2, %0.2, %0.6 ve %2.3’tür. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavi kesildiğinde transaminaz düzeyleri tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Hastaların çoğu, azaltılmış atorvastatin dozuyla tedaviye, sekel görülmeden devam etmiştir. Karaciğer fonksiyon testlerinin tedaviden önce ve tedaviye başlandıktan veya herhangi bir doz artımından sonraki 12. haftada ve sonra da periyodik olarak (örn. altı ayda bir) yapılması önerilir. Atorvastatinle karaciğer enzim değişiklikleri genelde tedavinin ilk 3 ayında meydana gelir. Transaminaz seviyeleri yükselen hastaların, anormal bulgular ortadan kalkana kadar izlenmesi gerekir. ALT ya da AST’de NÜS’ün >3 katı sürekli bir artış olursa, doz azaltımı ya da CADUET’in kesilmesi önerilir. Atorvastatin transaminazlarda yükselmeye neden olur (bkz. Advers/Yan etkiler) CADUET, çok miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı geçirmiş olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan sürekli transaminaz artışları CADUET kullanımındaki kontrendikasyonlardır (bkz. Kontrendikasyonları). İskelet Kasına etkileri Miyoglobinüriye sekonder akut böbrek yetmezliğiyle nadir rabdomiyoliz vakaları, CADUET’in atorvastatin bileşeni ve HMG-CoA redüktaz inhibitör sınıfındaki diğer ilaçlarla da bildirilmiştir. Atorvastatinle tedavi edilen hastalarda komplike olmayan miyalji bildirilmiştir (bkz. Advers/Yan Etkiler). Kreatin fosfokinaz (CPK) değerlerinin NÜS’ün >10 kat artışı ile birlikte kas ağrıları ve kas zayıflığı olarak tanımlanan miyopati, yaygın miyalji, kas hassasiyeti ya da zayıflığı ve/veya kreatin fosfokinazın (CPK) belirgin artışı görülen tüm hastalarda düşünülmelidir. Hastalara, tanımlanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı şikayetlerini, özellikle de kırıklık ya da ateş ile birlikte seyrediyorsa, derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir. CPK seviyelerinde belirgin bir artış gözlendiği veya miyopatiden şüphelenildiği ya da teşhisi konulduğu takdirde CADUET tedavisi kesilmelidir. HMG-CoA redüktaz inhibitör sınıfındaki ilaçlarla yapılan tedavi sırasında miyopati riski, siklosporin, fibrik asit türevleri, eritromisin, klaritromisin, ritonavir+ sakinavir kombinasyonu veya lopinavir+ ritonavir, niasin veya azol antifungallerin aynı anda kullanımıyla artmaktadır. Bu ilaçların pek çoğu, sitokrom P450 3A4 metabolizmasını ve/veya ilaç taşınmasını inhibe eder. CYP 3A4, atorvastatin biyotransformasyonuna dahil olduğu bilinen birincil hepatik izozimlerdir.CADUET ve fibrik asit türevleri, eritromisin, klaritromisin, ritonavir+ sakinavir kombinasyonu veya lopinavir + ritonavir, bağışıklığı azaltan ilaçlar, azol antifungallar veya niasinin lipid düşürücü dozlarının birlikte kullanıldığı bir tedavi uygulamayı planlayan hekimler, potansiyel yararları ve riskleri dikkatlice tartmalı ve hastaları tedavinin ilk aylarında ve her bir ilacın doz artırımı sırasında herhangi bir kas ağrısı, hassasiyeti ya da zayıflığı ile ilgili belirti ya da semptomlara karşı dikkatle izlemelidir. Dolayısıyla, yukarıda adı geçen ilaçlarla eşzamanlı alındığında, atorvastatin bileşeni için daha düşük başlangıç ve idame dozları da düşünülmelidir. Fusidik asit tedavisi sırasında atorvastatine geçici olarak ara verilmesi uygun olabilir (bkz. İlaç Etkileşimleri). Bu tür durumlarda periyodik kreatin fosfokinaz (CPK) tayinleri düşünülebilir, ancak hastayı bu şekilde takip etmenin, ağır miyopati oluşumunu önleyeceğine dair bir güvence yoktur.   Atorvastatin/amlodipin, atorvastatin bileşeni nedeniyle kreatin fosfokinazda artışa neden olabilir (bkz. Advers/Yan Etkiler).  HMG-CoA redüktaz inhibitörleri sınıfına ait diğer ilaçlarla görüldüğü üzere, miyoglobinüriye sekonder olan akut böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği rabdomiyoliz vakaları nadir olarak rapor edilmiştir. Böbrek yetmezliği hikayesi, rabdomiyoliz gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Bu tür hastalar için iskelet kası üzerindeki etkilerin daha yakın izlenmesi faydalıdır.CADUET alan hastalarda, akut, ciddi derecede miyopatiyi düşündüren durumlar ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği (örn. ağır akut enfeksiyon, hipotansiyon, major cerrahi girişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen nöbetler) oluşumunu önceden hazırlayan bir risk faktörünü taşıyan her hastada tedavi geçici olarak durdurulmalı ya da kesilmelidir. Hipertansiyon kontrolü uygun amlodipin dozuyla sürdürülebilir.  Hemorajik inme: Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajik inme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin). Başlangıçta hemorajik inmesi olan hastalar, tekrarlayan hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibi görünmektedir (2 plaseboya karşı 7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (311’e karşı 265) ve KKH’ na bağlı olay (204’e karşı 123) daha düşük oranda idi.  Genel Uyarılar CADUET’in amlodipin bileşeninin neden olduğu vazodilatasyon başlangıçta kademeli olduğundan, amlodipinin oral uygulamasından sonra akut hipotansiyon nadiren bildirilmiştir. Yine de, özellikle şiddetli aort stenozu olan hastalarda, diğer periferik vazodilatörlerle de olduğu gibi CADUET uygulamasında dikkatli olunmalıdır.  CADUET ile tedaviyi başlatmadan önce, uygun diyet, egzersiz ve obez hastalarda kilo kaybı ile hiperkolesterolemi kontrol edilmeye çalışılmalı ve arka plandaki sağlık sorunları tedavi edilmelidir (bkz. Endikasyonları, Kullanım Şekli ve Dozu).  Konjestif Kalp Yetmezliği Olan Hastalarda Kullanım Genel olarak, kalp yetmezliği olan hastalarda kalsiyum kanal blokörleri dikkatli kullanılmalıdır. CADUET’in amlodipin bileşeni (günde 5‑10 mg), NYHA Sınıf III ya da IV kalp yetmezliği (bkz. Farmakolojik Özellikleri) olan ve ADE inhibitörleri, digoksin ve diüretiklerin stabil dozları ile tedavi edilen 1153 hasta ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Takip süresi, en az 6 ay, ortalama yaklaşık 14 ay sürmüştür. Hayatta kalma ya da kardiyak morbidite (yaşamı tehdit eden aritmi, akut miyokard enfarktüsü ya da kötüleşen kalp yetmezliği sonucu hastaneye yatırılma) üzerinde genel bir advers etkisi yoktur.   NYHA sınıf II/III kalp yetmezliği olan hastalarla yapılan ve toplam 697 hastayı içeren, 8-12 haftalık dört çalışmada, amlodipin ile plasebo karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalarda, egzersiz toleransı, NYHA sınıflandırması, semptomlar veya LVEF’ye ilişkin ölçümlere göre, kalp yetmezliğinin kötüleştiğine dair bir kanıt yoktur. Beta-Blokörün Kesilmesi CADUET’in amlodipin bileşeni bir beta-blokör değildir ve bu nedenle beta-blokörün aniden kesilmesine bağlı tehlikelere karşı hiçbir koruma sağlamaz; bu tür kesilmeler, beta-blokör dozunun kademeli olarak azaltılmasıyla yapılmalıdır. Endokrin Fonksiyon HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, CADUET’in atorvastatin bileşeni gibi kolesterol sentezi ile etkileşim gösterir ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini kesebilir. Klinik çalışmalar, atorvastatinin bazal plazma kortizol konsantrasyonunu düşürmediğini veya adrenal rezerve zarar vermediğini göstermiştir. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri, yeterli sayıda hasta üzerinde çalışılmamıştır. Premenopozal kadınlarda pituiter-gonadal eksen üzerindeki etkiler (eğer varsa) bilinmemektedir. Bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spironolakton ve simetidin gibi endojen steroid hormonların seviyelerini ya da aktivitelerini düşürebilecek ilaçlarla birlikte kullanılıyorsa dikkatli olunmalıdır.  MSS toksisitesi Atorvastatin çalışmaları:3 ay boyunca 120 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer bir dozda atorvastatin kalsiyum ile tedavi edilen dişi bir köpekte beyin kanaması görülmüştür. Atorvastatin kalsiyumun, en fazla 280 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer 11 haftalık artan dozlarından sonra, ölmek üzereyken sakrifiye edilmiş başka bir dişi köpekte, beyin kanaması ve optik sinir vakuolasyonu görülmüştür. 120 mg/kg dozda atorvastatin, maksimum 80 mg/gün insan dozuna göre, insan plazmasında eğri altındaki alanın yaklaşık 16 katı (EAA, 0-24 saat) sistemik maruziyete yol açmıştır. 2 yıllık bir çalışmada, 2 erkek köpekte (biri 10 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer bir dozda, diğeri ise 120 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer bir dozda atorvastatin kalsiyum ile tedavi edilmiş) tek tonik konvülsiyon görülmüştür. Farelerde, en fazla 400 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer veya sıçanlarda, en fazla 100 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer atorvastatin kalsiyum dozlarında, en fazla 2 yıllık kronik tedavi sonrasında MSS lezyonu gözlenmemiştir. Bu dozlar, atorvastatinin önerilen 80 mg/gün maksimum insan dozuna göre, insan EAA’sının (0-24) 8 ila 16 katı (sıçan) ve 6 ila 11 (fare) katıdır. HMG-CoA redüktaz sınıfının diğer üyeleriyle tedavi edilmiş köpeklerde, perivasküler kanamalar, ödem ve perivasküler boşlukların mononükleer hücre filtrasyonu ile karakterize edilen MSS vasküler lezyonlar gözlenmiştir. Bu sınıfa ait, kimyasal açıdan benzer bir ilaç, klinik olarak normal köpeklerde, önerilen en yüksek dozu alan insanlarda ortalama ilaç düzeyinin yaklaşık 30 katı daha yüksek plazma ilaç düzeyleri üretmiş bir dozda, doza bağımlı biçimde, optik sinir dejenerasyonu (retinogenikulat liflerin Wallerian dejenerasyonu) oluşturmuştur. Hastalar için bilgi:  CADUET’in atorvastatin bileşeninin ait olduğu HMG-CoA redüktaz inhibitör sınıfı ilaçlarla görülen miyopati riski nedeniyle, hastalara, tanımlanamayan kas ağrısı, hassasiyeti ya da zayıflığı şikayetlerini, özellikle de kırıklık ya da ateş ile birlikte seyrediyorsa, derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Araç ve Makine Kullanma Üzerine Etkileri Mevcut klinik deneyime göre, amlodipin ve atorvastatinin hastanın araç ve makine kullanma kabiliyetini bozması muhtemel değildir.

Pfizer GmbH, Gödecke, Freiburg-Almanya

CADUET   Amlodipin ve atorvastatinle kombinasyon tedavisi, eşzamanlı hipertansiyon ve dislipidemi tedavisi uygulanan 1092 hastayla yapılan çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Klinik çalışmalarda, amlodipin ve atorvastatinle kombinasyon tedavisine özgü bir advers olay gözlenmemiştir. Advers olaylar daha önce amlodipin ve/veya atorvastatinle rapor edilenlerle sınırlı kalmıştır (lütfen aşağıda ilgili advers olay deneyimlerine bakınız).   Genel olarak, amlodipin ve atorvastatinle kombinasyon tedavisi iyi tolere edilmiştir. Advers olaylar çoğunlukla hafif ila orta şiddette görülmüştür. Kontrollü klinik çalışmalarda, advers olay veya laboratuvar anormalliği nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebo verilen hastaların %4.0’ına kıyasla amlodipin ve atorvastatinin her ikisiyle tedavi gören hastaların yalnızca %5.1’i için gerekli olmuştur. Aşağıda verilen bilgiler, amlodipin ve atorvastatinle yapılan klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime dayanmaktadır.   Caduet’in Amlodipin Bileşeni   Amlodipin klinik çalışmalarda güvenlilik açısından 11000’den fazla hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Genel olarak, amlodipin tedavisi günde 10 mg dozuna kadar iyi tolere edilmiştir. Amlodipin tedavisi sırasında bildirilen advers reaksiyonların çoğu hafif veya orta derecededir.   Hipertansiyonu veya anginası olan hastalarla yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, çok yaygın görülen yan etkiler şunlardır:   Sinir sistemi bozuklukları: Baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans   Kardiyak bozuklukları: Palpitasyon   Vasküler bozuklukları: Sıcak basması   Gastrointestinal bozuklukları: Karın ağrısı, bulantı   Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozuklukları: Ödem, yorgunluk   Bu klinik çalışmalarda, amlodipinle ilgili klinik olarak anlamlı herhangi bir laboratuvar test anormalliği modeli görülmemiştir.   Amlodipinle pazarlama deneyiminde daha az yaygınlıkla gözlenen yan etkiler şunlardır:   Kan ve lenf sistemi bozuklukları: Lökopeni, trombositopeni.   Metabolizma ve beslenme bozuklukları Hiperglisemi.   Psikiyatrik bozuklukları: Uykusuzluk, duygudurum değişiklikleri   Sinir sistemi bozuklukları: Hipertoni, hipoestezi /parestezi, periferik nöropati, senkop, tat almada bozulma, tremor.   Göz bozuklukları: Görmede bozulma   Kulak ve iç kulak bozuklukları Kulak çınlaması   Vasküler bozuklukları: Hipotansiyon, vaskülit   Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları: Öksürük, dispne, rinit   Gastrointestinal bozuklukları: Barsak hareketlerinde bozulma, ağızda kuruluk, dispepsi (gastrit dahil), gingival hiperplazi, pankreatit, kusma   Deri ve deri altı doku bozuklukları: Alopesi, terlemede artış, purpura, cilt renginde değişiklik, ürtiker   Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları: Artralji, sırt ağrısı , kas krampları, miyalji.   Böbrek ve idrar bozuklukları: İşeme sıklığında artma, işeme bozukluğu, noktüri.   Üreme sistemi ve meme bozuklukları: Jinekomasti, impotans   Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozuklukları Asteni, keyifsizlik, ağrı   Araştırmalar Kilo artışı, kilo kaybı   Aşağıdaki etkiler, kontrollü klinik çalışmalarda veya açık etiketli çalışmalarda veya pazarlama deneyimlerinde, neden sonuç ilişkisi belirsiz şekilde amlodipin ile tedavi edilen hastaların ≤%1’inde fakat >%0.1’inde meydana gelmiş olup, doktoru olası bir ilişki hakkında uyarmak amacıyla listelenmiştir:   Kan ve lenf sistemi bozuklukları: Lökopeni, purpura, trombositopeni.   Psikiyatrik bozuklukları : Cinsel disfonksiyon (erkek** ve kadın), uykusuzluk, sinirlilik, depresyon, anormal rüyalar, anksiyete, kişilik kaybı.   Sinir sistemi bozuklukları:   Merkezi ve periferik sinir sistemi: Hipoestezi, periferik nöropati, parestezi, tremor, vertigo.   Göz bozuklukları: Anormal görme, konjonktivit, diplopi, göz ağrısı.   Kardiyak bozuklukları: Aritmi (ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil), bradikardi, göğüs ağrısı, hipotansiyon, periferik iskemi, senkop, taşikardi, postural baş dönmesi, postural hipotansiyon, vaskülit.   Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları : Dispne,** epistaksis.   Gastrointestinal bozuklukları: Anoreksi, konstipasyon, dispepsi, ** disfaji, diyare, şişkinlik, pankreatit, kusma, gingival hiperplazi.   Deri ve deri altı doku bozuklukları: Anjiyoödem, eritema multiforme, pruritus,** döküntü,** eritematoz döküntü, makülopapülar döküntü.   Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları:Artralji, artroz, kas krampları,** miyalji.   Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozuklukları :Alerjik reaksiyon, asteni, ** sırt ağrısı, sıcak basması, kırıklık, ağrı, titreme, kilo artışı, kilo kaybı.   ** Bu olaylar plasebo kontrollü çalışmaların %1’inden azında meydana gelmiştir, fakat bu yan etkilerin görülme sıklığı bütün çoklu dozlu çalışmalarda %1 ila %2 arasındadır.   Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Hiperglisemi, susuzluk hissi.   Sinir sistemi bozuklukları:Otonom Sinir Sistemi:Ağızda kuruluk, terlemede artış.   Böbrek ve idrar bozuklukları: İşeme sıklığında artma, işeme bozukluğu, noktüri.   Aşağıdaki olaylar kontrollü klinik çalışmalarda veya açık etiketli çalışmalarda veya pazarlama deneyimi sırasında amlodipinle tedavi edilen hastaların <%0.1’inde meydana gelmiştir. Kalp yetmezliği, nabızda düzensizlik, ekstrasistol, deride renk kaybı, ürtiker, deride kuruluk, alopesi, dermatit, kas güçsüzlüğü, seyirmeler, ataksi, hipertoni, migren, deride soğukluk ve yapışkanlık, apati, ajitasyon, amnezi, gastrit, iştah artışı, dışkıda yumuşama, öksürük, rinit, disüri, poliüri, parozmi, tat alma bozukluğu, anormal görsel odaklanma ve kseroftalmi.   Amlodipin tedavisi rutin laboratuvar testlerinde klinik açıdan anlamlı değişikliklere yol açmamıştır. Serum potasyum, serum glukoz, total trigliserid, total kolesterol, HDL kolesterol, ürik asit, kan üre azotu veya kreatininde klinik açıdan önemli değişikliklere yol açmamıştır.   Amlodipinin pazarlanması sonrasında nadiren bildirilmiş ve nedensel ilişkisi anlaşılamamış olan bir advers etki jinekomastidir.     Amlodipin kronik obstrüktif akciğer hastalığı, iyi kompanse konjestif kalp yetmezliği, periferik vasküler hastalığı, diyabeti ve anormal lipid profilleri olan hastalarda güvenli şekilde kullanılmıştır.   Seyrek olarak, pruritus, döküntü, anjiyoödem ve eritem multiformu içeren alerjik reaksiyon rapor edilmiştir. Çok seyrek olarak hepatit, sarılık ve hepatik enzimde artışlar da rapor edilmiştir (çoğunlukla kolestazla tutarlı olarak). Amlodipin kullanımıyla ilişkili olarak hastaneye yatırılmayı gerektirecek kadar şiddetli bazı vakalar rapor edilmiştir. Çoğu vakadaki nedensellik ilişkisi belirsizdir. Diğer kalsiyum kanal blokerleriyle olduğu üzere, seyrek olarak şu advers olaylar rapor edilmiştir ve altta yatan hastalığın doğal hikayesinden ayırt edilememektedir: miyokard enfarktüsü, aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil) ve göğüs ağrısı. Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş): Amlodipin çocuklarda iyi tolere edilir. Advers olaylar yetişkinlerde görülenlerle benzerlik göstermiştir. 268 çocukla yapılan bir çalışmada, en sık rapor edilen advers olaylar şunlardır:   Sinir sistemi bozuklukları: Baş ağrısı, baş dönmesi Vasküler bozuklukları: Vazodilatasyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları: Epitaksi Gastrointestinal bozuklukları:Abdominal ağrı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozuklukları: Asteni   Advers olayların çoğu hafif veya orta şiddettedir. Şiddetli advers olaylar (ağırlıklı olarak baş ağrısı) amlodipin 2.5 mg alanların %7.2’si tarafından, amlodipin 5 mg alanların %4.5’i tarafından ve plasebo alanların %4.6’sı tarafından yaşanmıştır. Çalışmayı bırakmanın en yaygın nedeni, kontrol altına alınmamış hipertansiyon olmuştur. Laboratuvar anormallikleri nedeniyle çalışmayı bırakan olmamıştır. Kalp atış hızında anlamlı bir değişiklik görülmemiştir.   CADUET’in Atorvastatin Bileşeni   Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers etkiler genelde hafif ve geçici olmuştur. 2502 hastanın katıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, atorvastatine bağlı advers etkiler nedeniyle tedaviyi bırakma oranı %2’den az olmuştur. Atorvastatinle ilgili olduğu düşünülen advers etkilerin en sık rastlananı kabızlık, gaz, dispepsi ve abdominal ağrıdır.   Medyan 53 hafta süreyle tedavi gören 16066 hastadan (7311 plaseboya karşı 8755 atorvastatin) oluşan plasebo kontrollü atorvastatin klinik çalışma veri tabanında, plasebo alan hastaların %4.0’ına kıyasla atorvastatin alan hastaların %5.2’si advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmayı bırakmıştır. Plasebo kontrollü klinik çalışmalara katılan hastaların rapor ettiği, atorvastatin tedavisiyle ilişkilendirilebilecek çok yaygın görülen (≥%1) advers olaylar şunlardır:   Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Nazofarenjit   Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Hiperglisemi   Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları :Faringolaringeal ağrı, epistaksis   Gastrointestinal bozuklukları:Diyare, dispepsi, bulantı, mide gazı.   Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları:Artralji, ekstremitede ağrı, kas iskelet sisteminde ağrı, kas spazmları, miyalji, eklemlerde şişme   Araştırmalar: Karaciğer fonksiyonu testinde anormallik, kan kreatin fosfokinaz düzeyinde artış   Plasebo kontrollü atorvastatin klinik çalışmalarında rapor edilen diğer advers olaylar şunlardır:   Psikiyatrik bozuklukları: Kabus   Göz bozuklukları: Bulanık görme   Kulak ve iç kulak bozuklukları: Tinnitus   Gastrointestinal bozuklukları: Abdominal rahatsızlık, geğirme   Hepato-bilier bozuklukları: Hepatit, kolestaz   Deri ve deri altı doku bozuklukları: