Carmen 50 Mg/5 Ml Enjeksiyonluk Çözelti Içeren Flakon

İstemsiz doz aşımına neden olmamak için sisplatin dikkatle uygulanmalıdır.  Akut doz aşımı, böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği, sağırlık, göz üzerinde toksik etki (retina dekolmanı dahil) , önemli derecede kemik iliği süpresyonu, tedaviye cevap vermeyen bulantı ve kusma ve /veya nefrite neden olabilir.  Doz aşımı vakaları ölümle sonuçlanabilir. Sisplatin için bilinen spesifik bir antidot yoktur.  Zehirlenmeden sonraki 4 saat içerisinde yapılan hemodiyaliz dahi platini kandan uzaklaştırmaya yetmemiştir.  Bunun nedeni platinin çok yüksek derecede kan proteinlerine bağlanmasıdır.  Doz aşımı tedavisi sadece genel destekleyici uygulamalarla yapılır. Aşırı dozdan hemen sonra yeterli hidratasyon ve osmotik diürez  uygulanması sisplatin toksisitesini azaltmaya yardımcı olur.  

Metastatik testis tümörleri:  Ameliyat geçiren ve/veya radyoterapi tedavisi gören hastalarda uygun görülen diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde  uygulanır. Metastatik yumurtalık tümörleri: Ameliyat geçiren ve/veya radyoterapi tedavisi gören hastalarda uygun görülen diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde  uygulanır. Genellikle sisplatin ve siklofosfamid kombinasyonu kullanılır. Diğer standart kemoterapi ilaçlarına direnç gösteren ve daha önce sisplatin tedavisi görmeyen hastalarda, CISPLATIN – KOÇAK tek başına uygulanabilir. İlerlemiş mesane kanseri: Hücre değişimi ile seyreden ve artık ameliyat ve/veya radyoterapi gibi lokal tedaviye uyum sağlamayan hastalarda CISPLATIN – KOÇAK tek başına endikedir.

Antineoplastik ajan olan sisplatin organik platin kompleksidir.  Elektriksel yükün nötr olması ve sis konfigrasyonu antineoplastik etkisini göstermek için önemlidir. Plazmanın yüksek klorür konsantrasyonunda, sisplatin kompleksi deiyonize olmakla ilacın hücre membranından geçişi sağladığı düşünülmektedir.  Hücre içi ortamının düşük klorür konsantrasyonu varlığında kompleksteki klorürün yerini su molekülü alarak pozitif yüklü, toksik platin kompleksinin oluşmasına neden olur. Bu da, muhtemelen,  ilacın aktif şeklini temsil eden komplekstir.  Sisplatin DNA’ ya bağlanarak ve DNA sentezini inhibe ederek sitotoksik etki gösterir.  Protein ve RNA sentezi de daha düşük seviyede inhibe olur. Sisplatin aynı zamanda immünosüpresif, radyosensitif ve antimikrobiyal özelliklere sahiptir.  

Radyoaktif sisplatinin tek dozluk I.V uygulamasını takiben, sisplatinin başlıca karaciğer, böbrek, ince ve kalın bağırsakta yoğunlukla bulunduğu görülmüştür. Merkezi sinir sisteme geçişi zayıftır. Başlangıç yarılanma ömrü 25 – 49 dakika ve terminal yarılanma ömrü 58 – 73 saat olarak hesaplanmıştır. Uygulamadan sonra, kan radyoaktif platinden  hızlı bir şekilde arınmış ve platinin %90’ dan fazlası plazma proteinlerine bağlanmıştır. Sisplatin, enzimatik olmayan bir şekilde metabolitlerine dönüşür. Eliminasyon yarı ömrü başlangıçta (birinci etapta) 20-30 dakika, ikinci etapta 60 dakika, üçüncü etapta (terminal safha) ise 24 saattir. İkincil yarı ömrü ise 44-73 saattir.Başlıca atılım yolu idrarladır (% 90), az bir kısmı da (% 10) feçesle atılır.

Flakon (İnfüzyonluk konsantre çözelti)

Beher flakon 10 mg sisplatin ( 0,5 mg sisplatin / ml ), 180 mg sodyum klorür ve enjeksiyonluk su k.m. 20 ml içerir.

Sisplatin fenitoin emilimini azaltarak serum düzeyini düşürür. Sisplatin ve fenitoinin birlikte kullanımında fenitoin serum düzeyi kontrol edilip doz ayarlaması yapılmalıdır. İlerlemiş yumurtalık kanseri tedavisinde piridoksin ile altretamin (heksametilmelamin) ve sisplatin kombinasyonu kullanıldığında etki süresinin olumsuz şekilde etkilendiği görülmüştür.Nefrotoksik ve ototoksik ilaçlar (örneğin, aminoglikozidler, sefalosporinler ve amfoterisin B) sisplatinin yan etkilerini arttırırlar. Miyolesüpresyon yapan ilaçlar ve radyasyon ile birlikte sisplatin kullanımı sisplatinin miyolesüpresyon yapıcı etkisini arttırır. Furosemid, hidralazin, diazoksit ve propranalol gibi ilaçlarla yapılan antihipertansif tedavi ile birlikte sisplatin kullanımının nefrotoksisiteye neden olduğu bildirilmiştir. Sisplatin alüminyum ile etkileşebilir. Allopürinol, kolsişin, probenesid ,sülfinpirazon ile birlikte kullanımda serumürik asid düzeyi yükseleceğinden bu ilaçlar için doz  ayarlaması yapılmalıdır.İfosfamid ile birlikte kullanımda protein atılımı artar. Metotraksat ve bleomisinin böbrek yolu ile atılımını azaltarak toksisitelerini arttırır. Canlı virüs aşıları sisplatin tedavisi üzerinden 3 ay geçmeden  tatbik edilmemelidir. Sisplatin, antihistaminikler, buklizin, siklizin, loksapin, meklizin, fenotiyazinler, tiyoksantanlar, trimetobenzamidler ile beraber aynı anda kullanıldığında sisplatinin ototoksisite belirtileri (kulak çınlaması, baş dönmesi veya vertigo gibi) maskelenebilir.

Böbrek yetmezliği, kemik iliği süpresyonu, işitme bozukluğu, akut enfeksiyon ve CISPLATIN – KOÇAK veya platin bileşiklerine alerjisi olanlarda kontrendikedir.

Metastatik testis tümörleri: Diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte her kürde günlük doz 20 mg/m2  I.V. 5 gün süreyle.  Metastatik yumurtalık tümörleri: Tek başına kullanıldığında her kürde 100 mg/m2  I.V. dört haftada bir kez.  Siklofosfamid ile kombine tedavide CISPLATIN – KOÇAK dozu, her kürde 4 haftada bir (1 gün)  75 – 100 mg/m2  I.V.’dir   Kombine tedavide siklofosfamid dozu da her 4 haftada bir (1 gün)  600 mg/m2 I.V.’ dir. Siklofosfamid ve sisplatin kombinasyon tedavisinde, bir ilaç uygulandıktan sonra diğeri uygulanır. İlerlemiş mesane kanseri: Daha önceden uygulanmış radyoterapi ve kemoterapiye göre, sisplatin tek başına her kürde 50 – 100 mg/m2  I.V. 3 – 4 haftada bir kez uygulanır.  Yoğun tedavi gören hastalarda başlangıç dozu her kürde 50 mg/m2  I.V. dört haftada bir kez şeklinde önerilmektedir.  Serum kreatinin düzeyi 1,5 mg/100ml altında, Kanda üre düzeyi 25 mg/100ml altında, trombosit ≥ 100000/mm3, WBC ≥ 4000/mm3  ve işitme keskinliği normal limitler içerisinde olmadıkça ikinci kür tedavi yapılmamalıdır. Bir kürde 100 mg /m2’ den daha fazla doz bildirilmiş ise doktora danışılmalıdır. Renal fonksiyon bozukluğunda doz ayarlaması : Clcr 10-50 ml/dk : Normal dozun % 50’si uygulanmalıdır . Clcr < 10 ml/dk : Uygulanmamalıdır . Hemodiyaliz: Hemodiyalizle kısmi olarak temizlenir; doz hemodiyaliz sonrası uygulanmalıdır. CAPD etkileri :Bilinmiyor . CAVH etkileri :Bilinmiyor . Kullanma Talimatı: Uygulama bir hekim gözetimi altında yapılmalıdır. CISPLATIN – KOÇAK, alüminyum içerikli uygulama seti veya enjektörle etkileşerek bozulacağından bu tür materyaller kullanılmamalıdır.  Uygulama esnasında oluşabilecek anaflaktik reaksiyonlar için epinefrin, oksijen, antihistamin ve kortikosteroid gibi ilaçlar hazır bulundurulmalıdır.Tedavi öncesi 8 – 12 saat boyunca 1 – 2 litre infüzyon sıvısı ile sıvı yüklemesi (hidrasyon) yapılmalıdır. 37,5 g mannitol içeren 1/2 veya 1/3 serum fizyolojik içerisinde %5 dekstroz solüsyonundan 2 litre içerisinde ilaç dilue edilir ve 6 – 8 saati aşan bir sürede uygulanır.  Bu dilue edilmiş ilaç solüsyonu 6 saat içerisinde kullanılmayacak ise, ışıktan korunmalıdır. İlaç sadece %5 dekstroz içerisinde dilue edilmemelidir. Uygulamayı takip eden 24 saat boyunca yeterli hidrasyon ve idrar atılımı dengesi temin edilmelidir.İlacın deri, mukus zarları ve gözlere temas etmesinden kaçınılmalı.  Sitotoksik ilaçların hazırlaması, uygulaması ve atıkları ile ilgili, bu tür ilaçlar için geçerli olan kurallara riayet edilmelidir. Uyulacak kurallar Sitostatik ilaçların hazırlanması bu preparatların emniyetli kullanımında eğitim görmüş profesyoneller tarafından yapılmalı Solüsyonların seyreltilmesi ve enjektöre alınması gibi işlemler ayrılmış özel alanda yapılmalı Bu işlerde asla hamile kadın çalıştırılmamalı Yukarıdaki işlemleri yapacak personel koruyucu elbise ,eldiven ve gözlük gibi araçlarlakorunmalı Cilt ve göz ile temas olduğunda etkilenen bölge bol su veya serum fizyolojik ile yıkanmalı Çevreye döküldüğünde eldiven kullanarak sünger yardımı ile kirlenmiş alan silinmeli ve iki kez su ile yıkanmalı Kullanılan enjektör ,absorban materyal,solüsyon ve diğer malzemeler plastik torbaya konularak yakma süretiyle imha edilmelidir .

CISPLATIN – Koçak 25 mg/50 ml I.V. İnfüzyon İçin Konsantre Solüsyon İçeren 1 Flakon CISPLATIN – Koçak 50 mg/100 ml I.V. İnfüzyon İçin Konsantre Solüsyon İçeren 1 Flakon

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ A..Ş. Bağlarbaşı, Gazi Cd. 64-66 81130 Üsküdar / İSTANBUL

26.10.2006-209/24

25 o C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde muhafaza ediniz. Kesinlikle dondurulmaz. ÇOCUKLARIN GÖREMEYECEĞİ, ERİŞEMEYECEĞİ YERLERDE VE AMBALAJINDA SAKLAYINIZ.

20 ml’ sinde 10 mg sisplatin ( 0,5 mg / ml ) içeren, bal renkli flakonlarda

Yalnızca sitotoksik kemoterapi deneyimi olan doktorlar tarafından kesin bir endikasyon varlığında kullanılmalıdır .Uygun tedavi ancak gerekli teşhis ve tedavi olanaklarının mevcut olduğu hastahanelerde yapılmalı,tedavi sırasında hematolojik parametreler düzenli kontrol edilmelidir . İSTEMSİZ DOZ AŞIMINA NEDEN OLMAMAK İÇİN CISPLATIN-KOÇAK DİKKATLE UYGULANMALIDIR. Bir kürde 100 mg /m2 ‘ den daha fazla doz bildirilmiş ise doktora danışılmalıdır.CISPLATIN – KOÇAK, alüminyum içerikli uygulama seti veya enjektörle etkileşerek bozulacağından bu tür materyaller kullanılmamalıdır.  Uygulama esnasında oluşabilecek anaflaktik reaksiyonlar için epinefrin, oksijen, antihistamin ve kortikosteroid gibi ilaçlar hazır bulundurulmalıdır. Sisplatin kümülatif nefrotoksik etkiye sahiptir. Tedavi öncesi ve her yeni tedavi kürüne başlanmadan önce ve uygulamayı takiben 48 saat içinde serum kreatinin, BUN, kreatinin klerens, magnezyum, sodyum, potasyum ve kalsiyum düzeyleri ölçülmeli ve izlenmelidir . Sisplatin tedavisi 3 – 4 haftada bir kez olacak şekilden daha sık uygulanmamalıdır. Yüksek doz veya daha sık aralıkla sisplatin kullanan hastalarda şiddetli  nefropati belirtileri rapor edilmiştir.  Bu belirtiler çoğunlukla ellerde ve ayaklarda uyuşukluk, refleks vermeme, uyarı ve titreşimli his kaybı şeklinde görülüp zamanla geçmeyebilir.  Hareket fonksiyonu kaybı da rapor edilmiştir. Sisplatine karşı anafilaktik reaksiyon benzeri belirtiler rapor edilmiştir. Bu durum daha önceden sisplatin kullanan hastalarda uygulamaya başlandıktan birkaç dakika sonra görülmüştür ve epinefrin, kortikosteroid ve antihistaminik ilaçlarla hafiflemiştir. Sisplatin kümülatif ototoksik etkiye sahiptir. Tedavi öncesi ve her yeni tedavi kürüne başlanmadan önce işitme testleri uygulanmalıdır.Nadir olarak sisplatin kullanan hastalarda akut lösemi rapor edilmiştir. Bu raporlarda da sisplatinin lösemojenik ajanlarla birlikte kullanıldığı belirlenmiştir.Sisplatin kullanan hastaların periferal kan sayımı haftalık olarak yapılmalı ve karaciğer fonksiyonu testleri periyodik olarak takip edilmelidir. Nefrolojik muayene düzenli olarak yapılmalıdır.   Çocuklarda kullanımı: Çocuklarda güvenirliği ve etkinliği henüz kanıtlanmamıştır.   Hamilelerde ve Emziren Kadınlarda Kullanımı: Hamilelerde Kullanımı : (Kategori D) Fetus üzerine zararlı etkileri olacağından sisplatin hamilelerde kullanılmamalıdır. CISPLATIN – KOÇAK kullanan kadın hasta hamile ise veya hamilelik tedavi sırasında gelişirse, bebeğin maruz kalacağı etki anneye bildirilmelidir. Farelerde teratojenik ve embriyotoksik etkisi görülmüştür.  Bakterilerde mutajenik etkiye sahiptir ve hücre kültürlerinde hayvan hücrelerinde anormal kromozom değişikliklerine neden olmaktadır. Emziren Annelerde kullanımı : Sisplatin süte geçer. CISPLATIN – KOÇAK ile tedavi edilen emziren anneler emzirmeyi kesmelidirler. 

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ A..Ş. Organize Sanayi Bölgesi Çerkezköy / TEKİRDAĞ

Nefrotoksik etki: Doza bağlı, kümülatif ve doz kısıtlaması gerektiren bir yan etkidir.  50 mg/m2 ’lik tek doz sisplatin sonrasında hastaların %28 – 36’ sında görülmüştür. Uygulamadan sonra ikinci haftada ortaya çıkabilir ve kanda kreatinin ve BUN yükselmesi ve kreatinin klerensinin düşmesi ile kendini gösterir.  Kürler tekrarlandıkça renal toksisitenin şiddeti artar ve daha uzun sürer.  İkinci bir doz verilmeden önce renal fonksiyon normale getirilmelidir.  6 – 8 saat süren infüzyon, paranteral hidrasyon ve mannitol kullanımı, nefrotoksik etkiyi azaltmak için başvurulan yöntemlerdir.   Ototoksik etki: 50 mg/m2 ’ lik tek doz sisplatin sonrasında hastaların %31’ inde görülmüştür.İşitme kaybı ve kulak çınlaması şeklinde görülebilir. Çocuklarda daha şiddetli olabilir. İşitme kaybı tek kulakta veya her iki kulakta meydana gelebilir. Sıklığı ve şiddeti doza bağlıdır.    Hematolojik: Myelosüpresyon, hastaların %25 – 30’ unda görülmektedir. Genellikle anemi, lökopeni, trombositopeni,  nötropenik ateş/enfeksiyon görülebilir.   Gastrointestinal: Bulantı-kusma çoğu hastada akut olarak görülür. Tedavi başlangıcından 1 – 4 saat sonra başlayabilir ve 24 saate kadar devam edebilir. Bazen belirtiler 1 hafta da devam edebilir. Antiemetik tedavi yapılmalıdır. İshal de rapor edilmiştir.   Nörotoksik etkiler : Kol ve bacaklarda periferik nöropati ve parestezi  saptanır .Periferik nöropati geçici olmakla birlikte bazı durumlarda iyileşmesi bir yıl veya daha da uzun bir süreyi kapsayabilir .Nöropati uzun süren sisplatin tedavisinden sonra ortaya çıkar ancak bazen tek doz sisplatin uygulamasında da görülebilir .Tat  almada  kayıp  olabilir . Diğer etkiler: Vasküler toksisite Elektrolit dengesinde bozukluk: Renal tübüler hasar nedeniyle  magnezyum, kalsiyum, sodyum, potasyum ve fosfatın tubüler reabsorbsiyonu azalır ve bu katyonların serum düzeyinde düşüklük görülür Hiperürisemi Nefrolojik etkiler Göz üzerinde toksik etkiler Anafilaktik reaksiyon benzeri reaksiyonlar Hepatotoksisite: Karaciğer enzimlerinde yükselme (özellikle SGOT, ve bilirubin) Anormal kalp fonksiyonu, hıçkırık, kanda amilaz yükselmesi, kaşıntı, alopesi, kırıklık hissi, asteni ve lokal yumuşak doku toksisitesi (0,5 mg/ml’den daha yüksek konsantrasyonda sisplatin infüzyonu yapıldığında selülit, fibroz ve nekroza neden olur).    Amenore ve azospermi ile neticelenen gonadal süpresyon meydana gelebilir. Bu etki genellikle doza bağlı olup irreversibl olabilir . “BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRDÜĞÜNÜZDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ”  

BERODUAL®, 200 pufluk 10 ml çözelti içeren paslanmaz çelik bir tüp, ölçülü doz valfi ve ağızlık parçasından oluşmaktadır.

BERODUAL® inhalasyon için ölçülü dozlu aerosol

Geçerli değil.

Bu ilaç ağızdan soluyarak (inhalasyon yoluyla) kullanılır.

–

BERODUAL® İnhalasyon İçin Ölçülü Dozlu Aerosol

23/07/2012

BERODUAL®, bronşiyal astım ve özellikle amfizem ile birlikte veya tek başına kronik bronşit gibi geri dönüşümlü hava akımı kısıtlaması ile seyreden kronik obstrüktif havayolu hastalıklarındaki semptomların önlenmesi ve tedavisinde kullanılan bir bronkodilatördür. Bronşiyal astımı ve steroide duyarlı kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan kişilerde, eş-zamanlı antienflamatuar tedavi düşünülmelidir.

İtici gaz: 1,1,1,2-Tetrafloroetan (HFA 134 a). Diğer yardımcı maddeler: Sitrik asit anhidr, saf su, mutlak etanol.

–

CANOLEN® % 1 KREM, Siklopiroks Olamin’e duyarlı patojen fungus türlerinin neden olduğu yüzeyel dermatomikozların topikal tedavisi için endikedir. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis tedavisinde – Trichophyton rubrum, T.mentagrophytes, Epidermophyton floccosum (Acrothesium floccosum) ve Microsporum canis. Deri candidiasis’inde (Moniliasis) – Candida albicans (Monilia albicans) Pityriasis versicolor tedavisinde – Pityrosporom orbiculare (Malassezia furfur) Tırnak mikozlarında (onychomycosis, Tinea unguium) – tedaviye yardımcı topikal ajan olarak kullanılır.

Siklopiroks Olamin geniş spektrumlu bir antifungal madde olup dermatomikoz nedeni olan patojenik yüzeyel deri mantarlarına karşı etkilidir. Siklopiroks Olamin in vitro olarak aşağıdaki patojen fungus türleri üzerinde fungisid etki gösterir: Trichophyton rubrum, T.mentagrophytes, Epidermophyton floccosum (Acrothesium floccosum), Microsporum canis, Candida albicans (Monilia albicans), Pityrosporom orbiculare (Malassezia furfur). Etki Mekanizması : Etki mekanizması bazı substratların hücreye taşınmasının önlenmesi ve fungus hücrelerinin büyüme devrelerinde protein, RNA ve DNA sentezlerinin inhibisyonu yoluyladır. Siklopiroks Olamin fungus hücrelerinin metabolizmaları için gerekli substratların (aminoasitler ve elektrolitler) transmembran geçişlerini inhibe eder. Ayrıca intraselüler polivalan katyonlarla (Fe3+ ve Al3+) şelat kompleksleri yaparak bunları içeren metalloenzimleri inhibe eder. Katalaz, peroksidaz, sitokrom gibi enzimlerin inhibisyonu fungus içinde peroksitlerin birikimine ve hücrenin ölümüne neden olur. Siklopiroks’un bildirilen diğer etkileri yüksek konsantrasyonlarda hücre zarının permeabilitesini değiştirmesi, antiinflamatuvar aktivitesi ve keratinositlere karşı yüksek afinitesidir. Siklopiroks Olamin ayrıca çok sayıda gram-pozitif ve gram-negatif bakteri türleri üzerinde orta derecede antibakteriyel etki gösterir.

Absorpsiyon CANOLEN® % 1 KREM deriye uygulandıktan sonra 1.5 – 6 saat içinde verilen dozun % 0.8 – 1.6’ sı absorbe olur. Siklopiroks kıl foliküllerine, yağ bezlerine, epidermise ve dermise nüfuz eder. Dağılım Siklopiroks en yüksek konsantrasyonlarda stratum corneumda bulunursa da dermisteki konsantrasyonları da birçok patojen fungus türünün MIC (minimal inhibitör konsantrasyonu) değerlerinin 10 – 15 kat üstündedir. Siklopiroks Olamin in vitro serum proteinlerine % 94 – 95 oranında bağlanır. Metabolizma Siklopiroks geniş ölçüde glukuronidasyona uğrar. İlacın % 1 – 2’ si N-dezoksisiklopiroksa metabolize olur. İlaç in vivo totomerizasyona uğrar, totomeri de glukuronidasyona uğrar. Atılım Siklopiroks ve metabolitleri hızla ve tamamıyla idrarla atılır. Eliminasyon yarı ömrü 1.7 saattir.

Krem

20 g krem ; 0.2 g Siklopiroks Olamin içerir.

CANOLEN® % 1 KREM’in diğer lokal olarak uygulanan ilaçlarla etkileşimi bilinmemektedir. Tedbir olarak krem tek başına uygulanmalı, diğer dermatolojik ilaçlarla karıştırılarak sürülmemelidir.

Siklopiroks Olamin veya preparattaki yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

CANOLEN® % 1 KREM, günde 2 kez (sabah ve akşam) hastalıklı deri alanları üzerine hafifçe ovularak sürülür. Genelde bir hafta içinde klinik semptomlarda (kaşıntı, kızartı, yanma) iyileşme görülür. Pityriasis versicolor’da bu süre 2 haftadır. Eğer 2 – 4 haftalık tedaviden sonra iyileşme olmazsa teşhis yeniden gözden geçirilmelidir. Dermatomikozlarda nüksleri önlemek için CANOLEN® % 1 KREM ile tedaviye en az 2 – 4 hafta devam edilmelidir. Tinea pedis’te bu süre en az 1 ay olmalıdır.

CANOLEN® % 1 Vajinal Krem + 6 Aplikatör, 30 g’lık alüminyum tüplerde, CANOLEN® Dermal Sprey Solüsyon, 20 ml’lik püskürtücülü plastik şişelerde.

Çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde, ambalajında ve 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

CANOLEN® % 1 Krem, 20 g’lık Alüminyum tüplerde

Krem yalnız deri içindir, göze sürülmemelidir. İrritasyon veya sensitizasyon belirtileri görülürse (kızarma, kaşınma, yanma,şişme,sulanma) ilaç kesilmelidir. Tedavi süresine tam uyulmalı, erken düzelme olsa da tedavi süresi tamamlanmalıdır. Kremin sürüldüğü alanı hava geçirmeyecek derecede sıkı bandaj veya örtülerle kapatmaktan kaçınılmalıdır. Gebelikte kullanım : Gebelik kategorisi B Her ne kadar deney hayvanlarında teratojen veya embriyotoksik etki görülmemişse de, insanlarda yapılmış kontrollü araştırmalar bulunmadığından CANOLEN® % 1 KREM gebelik süresince ancak önemli bir neden varsa kullanılmalıdır. Emzirme döneminde kullanım : Siklopiroks Olamin’in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. CANOLEN® % 1 KREM emziren annelerde dikkatle kullanılmalıdır.   Siklopiroks Olamin’in 10 yaşından küçük çocuklarda güvenle kullanılabileceğini gösteren yeterli klinik çalışma mevcut değildir.

Uygulama yerinde nadiren kaşıntı, yanma, kızarma görülebilir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

Bulgu ve belirtiler: Parenteral sefalosporinlerin çok yüksek dozlarda kullanılması, göz kararması, parestezi ve baş ağrısına neden olabilir. Özellikle akümülasyon riskinin bulunduğu böbrek yetmezlikli hastalarda bazı sefalosporinler konvülsiyonlara neden olabilir. Laboratuvar testlerinde kreatinin, BUN, karaciğer enzimleri, bilirubin düzeyinde yükselme, Coombs testi pozitifliği, trombositoz, trombositopeni, eozinofili, lökopeni ve protrombin zamanında uzama görülebilir.   Tedavi: Ağır doz aşımında destekleyici tedavi uygulanır. Hematolojik, renal ve hepatik fonksiyonlar ile pıhtılaşma, hasta stabil olana kadar izlenmelidir. Konvülsiyon görülürse tedavi derhal kesilmelidir. Antikonvülsan tedavi gerekli olabilir.   Destekleyici veriler olmamakla birlikte, özellikle böbrek yetmezliği bulunan ağır doz aşımı vakalarında, hemodiyaliz ve hemoperfüzyon uygulanabilir.

Cefamezin, duyarlı mikroorganizmaların yol açtığı aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir: ·                Solunum yolu enfeksiyonları ·                İdrar yolu enfeksiyonları ·                Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ·                Safra yolu enfeksiyonları ·                Kemik ve eklem enfeksiyonları ·                Genital enfeksiyonlar ·                Septisemi ·                Endokardit ·                Perioperatif profilaksi

Sefazolin, Gram negatif ve Gram pozitif bakterilerin bakteri hücre duvarı sentezinin son aşamasını etkileyen, bakterisit etkili sefalosporin grubu bir antibiyotiktir.

Sağlıklı gönüllülerde, 500 mg sefazolinin intramusküler yoldan uygulanmasından 1 ve 8 saat sonra, sırasıyla 37 µg/ml ve 3 µg/ml’lik ortalama serum konsantrasyonları, 1 gramlık dozun uygulanmasından 1 ve 8 saat sonra ise ortalama 64 µg/ml ve 7 µg/ml’lik serum konsantrasyonları elde edilmiştir.   İntravenöz yoldan 1 gram dozunda uygulanmasından sonra en yüksek serum konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 185 µg/ml’ye ulaşmış ve 8 saat sonra ise yaklaşık 4 µg/ml olarak bulunmuştur.   Sefazolinin serum yarılanma süresi intravenöz uygulamadan sonra yaklaşık 1.8 saat, intramusküler uygulamadan sonra ise yaklaşık 2.0 saattir.   Sağlıklı gönüllülerde bir saat süreyle 3.5 mg/kg (yaklaşık 250 mg) ve bunu izleyen 2 saat içinde 1.5 mg/kg (yaklaşık 100 mg) dozunda sefazolinin intravenöz yoldan sabit infüzyon şeklinde uygulanması sırasında, üçüncü saatte ulaşılan sabit serum düzeyi yaklaşık 28 µg/ml’dir.   Enfeksiyon nedeni ile hastaneye yatırılan hastalar üzerinde yapılan araştırmalar, elde edilen ortalama en yüksek serum düzeylerinin, sağlıklı gönüllülerde elde edilene benzer olduğunu göstermiştir.   Obstrüktif safra yolu hastalığı bulunmayanlarda, safradaki sefazolin düzeyi serum düzeyine ya da beş kat daha yüksek değerlere ulaşabilirse de, obstrüktif safra yolu hastalığı bulunan hastaların safrasındaki düzeyi serumdaki düzeyin altındadır (<1.0 µg/ml).   Sinoviyal sıvıdaki sefazolin konsantrasyonu, ilacın uygulanmasından 4 saat sonraki serum konsantrasyonu ile kıyaslanabilir düzeydedir.   KordOn kanında yapılan araştırmalar, sefazolinin plasentadan kolaylıkla geçtiğini göstermektedir. Sefazolin, insanlarda anne sütüne çok düşük konsantrasyonlarda geçmektedir.   Sefazolin, idrarla değişmeden atılır. İlk 6 saat içinde, ilacın yaklaşık %60’ı idrarla atılır ve bu oran 24 saatte %70-%80’e ulaşır. İntramusküler yoldan 500 mg ve 1 gram dozunda uygulandıktan sonra, idrardaki en yüksek sefazolin konsantrasyonları sırasıyla yaklaşık 2400 µg/ml ve 4000 µg/ml’dir.   Periton diyalizi uygulanan hastalarda (2 l/saat), 50 mg/l ve 150 mg/l sefazolin içeren diyaliz solüsyonlarının 24 saatlik instilasyonu sonunda sırasıyla yaklaşık 10 ve 30 µg/ml’lik ortalama serum konsantrasyonları elde edilmiştir. 50 mg/l ile ortalama 29 µg/ml’lik (13‑44 µg/ml) en yüksek serum düzeyi ve 150 mg/l ile ortalama 72 µg/ml’lik (26-142 µg/ml) en yüksek serum düzeyi elde edilmiştir.   Mikrobiyolojik özellikleri In vitro araştırmalar, sefalosporinlerin bakterisit etkisinin, hücre duvarı sentezinin inhibisyonuna bağlı olduğunu göstermektedir. Sefazolin, aşağıdaki organizmalara karşı in vitro koşullarda ve klinik enfeksiyonlarda etkilidir: Staphylococcus aureus (penisilinaz yapan türler dahil), Staphylococcus epidermidis (metisiline dirençli stafilokoklar, sefazoline de dirençlidir), A grubu beta-hemolitik streptokoklar ve diğer streptokok türleri (enterokokların çoğu dirençlidir), Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella türleri, Enterobacter aerogenes, Haemophilus influenzae.   İndol pozitif Proteus suşlarının çoğu (Proteus vulgaris), Enterobacter cloacae, Morganella morganii ve Providencia rettgeri, Serratia, Pseudomonas, Mima, Heralla türleri sefazoline dirençlidir.

Enjektabl toz içeren flakon

Her flakonda 250 mg sefazolin (sodyum olarak) bulunur. Her çözücü ampul 4 ml enjeksiyonluk su içerir.

Probenesid, birlikte kullanılması durumunda sefalosporinlerin renal tübüler atılımını azaltarak, sefalosporinlerin kan düzeylerinin daha yüksek olmasına ve daha uzun süre devam etmesine yol açar.   Laboratuvar testleri ile etkileşim Benedict ve Fehling solüsyonları ya da Clinitest tabletleri ile yapılan idrarda glukoz arama testlerinde yalancı pozitif reaksiyona neden olabilirse de, enzime dayalı testlerde yalancı pozitif reaksiyona neden olmaz.   Direkt ve indirekt antiglobulin (Coombs) testinde pozitif sonuçlara yol açabilir. Doğumdan önce annelerine sefalosporin uygulanan yenidoğanlarda da Coombs testinde pozitiflik görülebilir.

Sefalosporin grubu antibiyotiklere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

Cefamezin, rekonstitüsyondan sonra intramusküler, intravenöz enjeksiyon veya intravenöz infüzyon şeklinde kullanılabilir (“Parenteral Solüsyonun Hazırlanması ve Uygulama” bölümüne bakınız). İntratekal yoldan kullanılmamalıdır. Dozaj ve uygulama yolu, hastanın yaşı ve vücut ağırlığı, enfeksiyonun türü ve enfeksiyona yol açan organizmanın duyarlılığı göz önüne alınarak belirlenmelidir.   Erişkinler Enfeksiyonun türü Doz Uygulama sıklığı Orta-ağır enfeksiyonlar 500 mg-1 gram 6-8 saatte bir Duyarlı Gram pozitif kokların yol açtığı hafif enfeksiyonlar 250-500 mg 8 saatte bir Akut, komplikasyonsuz idrar yolu enfeksiyonları 1 gram 12 saatte bir Pnömokoksik pnömoni 500 mg 12 saatte bir Ağır, hayatı tehdit eden enfeksiyonlar (endokardit, septisemi gibi)* 1 gram- 1.5 gram 6 saatte bir *Nadir durumlarda günde 12 grama kadar kullanılmıştır.   Perioperatif profilaktik kullanım Kontaminasyonlu ya da kontaminasyon riski bulunan cerrahi girişimlerde, postoperatif enfeksiyonları önlemek için aşağıdaki dozlar önerilir: a.      Ameliyat başlamadan ½‑1 saat önce, intravenöz ya da intramusküler yoldan 1 gram uygulanır. b.      Uzun süreli cerrahi girişimlerde (örneğin 2 saat ya da daha uzun), ameliyat sırasında intravenöz ya da intramusküler yoldan 500 mg‑1 gram uygulanır (uygulama cerrahi girişimin süresine göre ayarlanır). c.      Ameliyattan sonra 24 saatlik sürede her 6-8 saatte bir intravenöz ya da intramusküler yoldan 500 mg‑1 gram uygulanır. Preoperatif dozun ameliyat başlangıcından tam 1/2 saat – 1 saat önce verilmesi dokularda ve serumda ilk cerrahi insizyonun yapıldığı anda yeterli antibiyotik düzeylerinin sağlanması açısından önemlidir. Ayrıca, Cefamezin gerekirse enfektif mikroorganizmalara en çok maruz kalınacak anlarda yeterli antibiyotik düzeyi sağlamak için ameliyat sırasında uygun aralıklarla uygulanır. Açık kalp ameliyatı ve protez takılması gibi enfeksiyon oluşmasının ciddi bir sorun oluşturabileceği cerrahi girişimlerde, profilaktik tedaviye operasyondan sonra 3-5 gün boyunca devam edilebilir.   Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz Böbrek yetmezliği olan hastalarda, enfeksiyonun ağırlığına uygun ilk yükleme dozundan sonra aşağıda belirtildiği şekilde dozaj ayarlanabilir. Kreatinin klerensi 55 ml/dakika ya da daha yüksek veya serum kreatinini 1.5 mg/dl ya da daha az olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi, 35-54 ml/dakika ya da serum kreatinini 1.6-3.0 mg/dl olan hastalara da tam doz uygulanabilir, ancak dozlar en az 8 saatlik aralıklarla uygulanmalıdır. Kreatinin klerensi 11-34 ml/dakika ya da serum kreatinini 3.1-4.5 mg/dl olan hastalara, normal dozun yarısı 12 saatte bir verilmelidir. Kreatinin klerensi 10 ml/dakika ya da daha düşük olanlarda veya serum kreatinini 4.6 mg/dl ya da daha yüksek olan hastalara, normal dozun yarısı 18-24 saatlik aralarla verilmelidir.   Pediatrik hastalarda kullanım Çocuklarda hafif ve orta şiddetteki enfeksiyonların çoğunda günde toplam 25-50 mg/kg’lık doz etkilidir. Bu doz üç ya da dört eşit doza bölünerek uygulanır. Ağır enfeksiyonlarda günlük toplam doz 100 mg/kg’a yükseltilebilir. Prematürler ve bir aylıktan küçük bebeklerde etkinliği ve güvenilirliği henüz gösterilmediğinden, bu hastalarda kullanılması önerilmez. Pediatrik hastalarda, aşağıdaki dozaj tablolarından yararlanılabilir.   25 mg/kg/gün Vücut ağırlığı 8 saatte bir ortalama doz 6 saatte bir ortalama doz 4.5 kg 40 mg 30 mg 9.0 kg 75 mg 55 mg 13.6 kg 115 mg 85 mg 18.1 kg 150 mg 115 mg 22.7 kg 190 mg 140 mg   50 mg/kg/gün Vücut ağırlığı 8 saatte bir ortalama doz 6 saatte bir ortalama doz 4.5 kg 75 mg 55 mg 9.0 kg 150 mg 110 mg

Cefamezin 1000 mg IM/IV Enjektabl Toz İçeren Flakon: 1000 mg sefazolin (sodyum olarak) içeren 1 flakon ve 4 ml enjeksiyonluk su içeren 1 çözücü ampul bulunan ambalajlarda.   Cefamezin 1000 mg IM Enjektabl Toz İçeren Flakon: 1000 mg sefazolin (sodyum olarak) içeren 1 flakon ve 3 ml %0.5 lidokain hidroklorür solüsyonu içeren 1 çözücü ampul bulunan ambalajlarda.   Cefamezin 500 mg IM/IV Enjektabl Toz İçeren Flakon: 500 mg sefazolin (sodyum olarak) içeren 1 flakon ve 4 ml enjeksiyonluk su içeren 1 çözücü ampul bulunan ambalajlarda.   Cefamezin 500 mg IM Enjektabl Toz İçeren Flakon: 500 mg sefazolin (sodyum olarak) içeren 1 flakon ve 2 ml %0.5 lidokain hidroklorür solüsyonu içeren 1 çözücü ampul bulunan ambalajlarda.   Cefamezin 250 mg IM Enjektabl Toz İçeren Flakon: 250 mg sefazolin (sodyum olarak) içeren 1 flakon ve 2 ml %0.5 lidokain hidroklorür içeren 1 çözücü ampul bulunan ambalajlarda.

30°C altındaki oda sıcaklığında, ışıktan korunarak saklanmalıdır.   Çözücüsü ile çözdürüldükten sonra oda sıcaklığında 24 saat, buzdolabında (5°C) 10 gün süreyle stabildir.   ÇOCUKLARIN GÖREMEYECEĞİ, ERİŞEMEYECEĞİ YERLERDE VE AMBALAJINDA SAKLAYINIZ

250 mg sefazolin (sodyum olarak) içeren 1 flakon ve 4 ml enjeksiyonluk su içeren 1 çözücü ampul bulunan ambalajlarda.

CEFAMEZİN TEDAVİSİNE BAŞLAMADAN ÖNCE, HASTALARIN DAHA ÖNCE SEFAZOLİNE, SEFALOSPORİNLERE, PENİSİLİNLERE YA DA DİĞER İLAÇLARA KARŞI AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONU GÖSTERİP GÖSTERMEDİKLERİ DİKKATLE ARAŞTIRILMALIDIR. BETA-LAKTAM ANTİBİYOTİKLER ARASINDA ÇAPRAZ AŞIRI DUYARLILIK BULUNDUĞUNDAN VE PENİSİLİN ALERJİSİ ÖYKÜSÜ BULUNANLARIN %10’UNDA AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONU ORTAYA ÇIKABİLDİĞİNDEN, CEFAMEZİN PENİSİLİNE DUYARLI HASTALARA UYGULANACAĞINDA DİKKATLİ OLUNMALIDIR. ALERJİK BİR REAKSİYON GÖRÜLÜRSE, CEFAMEZİN TEDAVİSİ DURDURULMALIDIR. AĞIR AKUT AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARINDA, ADRENALİN TEDAVİSİ VE OKSİJEN, İNTRAVENÖZ SIVI, İNTRAVENÖZ ANTİHİSTAMİNİK, KORTİKOSTEROİD, PRESÖR AMİN UYGULANMASI VE SOLUNUM YOLLARININ AÇIK TUTULMASI DAHİL, KLİNİK DURUMA GÖRE DİĞER ACİL TEDAVİLERİN DE UYGULANMASI GEREKEBİLİR.   Sefazolin dahil, hemen hemen tüm antibiyotiklerin psödomembranöz kolite neden olabildikleri bildirilmiştir. Bu nedenle, antibakteriyel ilaç tedavisi sırasında ya da sonrasında diyare gelişen hastalarda psödomembranöz kolit olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.   Psödomembranöz kolit saptanırsa, gerekli terapötik önlemler alınmalıdır. Hafif vakalarda, kullanılan antibiyotiğin kesilmesi genellikle yeterli olurken, orta şiddetli veya şiddetli psödomembranöz vakalarında, sıvı-elektrolit tedavisi, protein suplemantasyonu ve Clostridium difficile’ye karşı etkili bir oral antibiyotik tedavisine başlanmalıdır.   Uzun süreli sefazolin tedavileri sırasında duyarlı olmayan organizmalarda aşırı çoğalma görülebileceğinden dikkatli olunmalıdır.   Sefazolin, böbrek fonksiyonlarındaki azalma sonucunda idrar miktarı azalan hastalarda daha düşük dozlarda kullanılmalıdır (“Kullanım Şekli ve Dozu” bölümüne bakınız).   Diğer beta-laktam antibiyotik tedavilerinde olduğu gibi, böbrek yetmezliği olan hastalarda çok yüksek dozlarda kullanılması durumunda konvülsiyona neden olabilir (“Kullanım Şekli ve Dozu” bölümüne bakınız).   Sefazolin, başta kolit olmak üzere gastrointestinal hastalık öyküsü bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.   Sefalosporinler protrombin aktivitesi üzerinde bozukluğa neden olabilmektedir. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar, beslenme güçlüğü çeken hastalar ile uzatılmış antimikrobiyal tedavi gören hastalar ve antikoagülan tedavisi almış hastalar risk altındadır. Risk altındaki ve ekzojen vitamin K verilen hastalarda protrombin zamanı takip edilmelidir.   Pediatrik kullanım Sefazolinin prematürler ve yenidoğanlarda etkinliği ve güvenilirliği henüz saptanmamıştır. Bir aylıktan büyük bebeklerde kullanımı için “Kullanım Şekli ve Dozu” bölümüne bakınız.   Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanım Gebelik kategorisi: B   Gebe kadınlarda yapılmış yeterli miktarda iyi kontrollü çalışma bulunmadığından, gebelikte zorunlu olmadıkça kullanılmamalıdır.   Sefazolin, sezaryan öncesi uygulandığında, kordon kanındaki ilaç düzeyi, anne kanındaki düzeyin yaklaşık dörtte biri ile üçte biri arasındadır. Ancak, sefazolinin fetüs üzerinde hiçbir advers etkisi saptanmamıştır.   Sefazolin, anne sütüne düşük miktarda geçer. Bu nedenle, emziren annelerde kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Gastrointestinal: Diyare, oral kandidoz, kusma, bulantı, mide krampı, iştahsızlık ve psödomembranöz kolit. Psödomembranöz kolit belirtileri, antibiyotik tedavisi sırasında veya sonrasında başlayabilir (“Uyarılar/Önlemler” bölümüne bakınız). Bulantı ve kusma enderdir.   Alerjik reaksiyonlar: Anafilaksi, eozinofili, kaşıntı, ilaç ateşi, deri döküntüsü, Stevens Johnson sendromu.   Hepatik ve renal etkiler: Klinik olarak böbrek ve karaciğer yetmezliği belirtileri olmadan, ALT, AST, BUN ve alkalen fosfataz düzeyinde geçici yükselmeler gözlenmiştir.   Lokal reaksiyonlar: İntramusküler enjeksiyon bölgesinde ağrı ve endurasyon görülebilir.   Diğer reaksiyonlar: Genital ve anal kaşıntı (vulva kaşıntısı, genital monoliyaz ve vajinit dahil).   BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

Karboplatin için bilinen spesifik bir antidot yoktur.  Doz aşımının belirtileri kemik iliği süpresyonu ve/veya hepatoksisiteden kaynaklanmaktadır.

İlerlemiş yumurtalık kanserinin başlangıç tedavisi: Uygun görülen diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde uygulanır. Genellikle karboplatin ve siklofosfamid kombinasyonu kullanılır. İlerlemiş yumurtalık kanserinin sekonder tedavisi:  Yumurtalık kanserinin tekerrürü ve önceden kemoterapi tedavisi gören hastalarda, sisplatin tedavisi görenler dahil,  yatıştırıcı tedavi olarak endikedir. 

Karboplatin, sisplatin anoloğudur. Kimyaca sisplatine karboksisiklobutan eklenmesiyle oluşmuştur.   Karboplatinin antineoplastik aktivitesi sisplatine benzer. Antitumoral etkisi hücre dönemine özgü değildir. DNA ya çapraz bağlanarak DNA sentezini inhibe eder. Biyolojik aktiviteleri karşılaştırıldığında hem karboplatinin hem de sisplatinin DNA’ ya eşit miktarda çapraz bağlandığı ve eşit etkinlikte oldukları anlaşılmıştır. Karboplatin plazma proteinlerine bağlanma ve çözünürlük bakımından sisplatine göre daha stabildir. Plazma proteinlerine daha yavaş bağlanır. Buna ek olarak karboplatin renal tubüler sekresyona uğramaz. Bu nedenle daha az nefrotoksik etkiye sahiptir.

Kreatinin klerensi 60 ml / dak. veya daha fazla olan hastalarda, 300 – 500 mg / m2 karboplatin dozunun 30 dakika süren damar yolu infüzyon uygulamasını takiben ilacın plazma konsantrasyonunun bifazik olarak azaldığı görülmüştür.   Başlangıç plazma yarılanma ömrü ( alfa ) 1,1 – 2,0 saat arasında bulunmuştur. Dağılım sonrası plazma yarılanma ömrü ( beta ) 2,6 – 5,9 saat arasında tespit edilmiştir.  Total vücut klerensi 4,4 L/saat, dağılım hacmi 16 L , ve ortalama kalış zamanı 3,5 saattir.  Karboplatin 300 – 500 mg/m2 doz aralığında doğrusal farmakokinetik göstermektedir.   Karboplatin, plazma proteinlerine bağlanmaz. Karboplatindeki platin geri dönüşsüz olarak plazma proteinlerine %30 oranında bağlanır ve minimum 5 gün yarılanma ömrüyle yavaşça elimine edilir.   Karboplatin başlıca böbrek ile elimine olur.  Kreatinin klerensi 60 ml / dak. veya daha fazla olan hastalarda, uygulamayı takip eden 12 saatte dozun %65’ i atılırken 24 saat sonra %71’i atılır. Karaciğerden atılım hakkında yeterli veri bulunmamaktadır.    Kreatinin klerensi 60 ml / dak.’dan az olan hastalarda, kreatinin klerensi azaldıkça karboplatinin total vücut ve renal klerensi azalır. Dolayısıyla bu hastalarda karboplatinin dozu azaltılmalıdır.

Flakon (İnfüzyonluk çözelti)

Beher flakon 50 mg karboplatin (10 mg karboplatin / ml), enjeksiyonluk su k.m. 5 ml içerir.

Karboplatin, nefrotoksik ilaçların (aminoglikozidler, amfoterisin B gibi) böbrek üzerindeki toksik etkilerini arttırır.

Şiddetli kemik iliği süpresyonu, kanaması olan ve sisplatin veya platin bileşiklerine alerjisi olanlarda kontrendikedir.

Tek başına kullanıldığında Yumurtalık kanserinin tekerrür ettiği hastalarda 4 haftada bir 360mg/m2 I.V. olarak uygulandığında etkili olduğu görülmüştür. Genellikle, nötrofil sayımı en az 2000 hücre/mm3 ve trombosit  sayımı en az 100 000  hücre/mm3 olmadan karboplatin dozu tekrarlanmamalıdır.     Siklofosfamid ile kombinasyon terapisi: Önceden tedavi görmemiş, ilerlemiş yumurtalık kanseri hastalarında kombinasyon aşağıdaki şekilde uygulanır: Karboplatin: 300 mg/m2  I.V. dört haftada bir kez (gün 1). Bu kür altı defa tekrarlanır. Siklofosfamid: 600 mg/m2  I.V. dört haftada bir kez (gün 1). Bu kür altı defa tekrarlanır. Nötrofil sayımı en az 2000 ve trombosit sayımı en az 100 000 olmadan karboplatin dozu tekrarlanmamalıdır.     Doz ayarlama önerileri: Önceden tedavi gören hastalardaki kemik iliği süpresyonunun şiddetini belirlemek için, karboplatin tedavisi başlamadan önce hastanın trombosit sayımı ve performans durumu tespit edilmelidir.  Karboplatin tek başına veya kombinasyon halinde kullanıldığında doz ayarlaması önerisi aşağıdaki tabloda verilmiştir:   Trombosit (hücre/mm3)          Nötrofil (hücre/mm3)              Doz Ayarlaması (önceki küre göre) > 100 000                                  > 2 000                                   %125 50 – 100 000                          500 – 2 000                            Ayarlama yok < 50 000                                    < 500                                       %75   Böbrek bozukluğu olan hastalarda: Kreatinin klerensi 60 ml / dak’dan az olan hastalar şiddetli kemik iliği süpresyonu riski altındadırlar.  Bu hastalarda aşağıdaki doz ayarlaması yapıldığında lökopeni, nötropeni ve trombositopeni oluşma insidansı %25’ e düşmüştür: Kreatinin Klerensi (baseline )                                               Gün 1’de önerilen doz 41 –  59 ml/dak                                                                      250 mg/m2                              16 –  40 ml/dak                                                                      200 mg/m2 Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar (Kreatinin klerensi 15 ml / dak’dan az ) için doz önerilebilecek  kadar yeterli veri bulunmamaktadır. Üstte bildirilen doz ayarlaması 1. kür için geçerlidir, sonraki dozlar kemik iliği süpresyonu durumuna göre ayarlanır.   Kullanma Talimatı: Uygulama bir hekim gözetimi altında yapılmalıdır. Carboplatin – Koçak, alüminyum içerikli uygulama seti veya enjektörle etkileşerek bozulacağından bu tür materyaller kullanılmamalıdır.  Uygulama esnasında oluşabilecek anaflaktik reaksiyonlar için epinefrin, oksijen, antihistamin ve kortikosteroid gibi ilaçlar hazır bulundurulmalıdır. 15 ml enjeksiyonluk karboplatin preparatı (10 mg/ml) uygulaması 15 dakika veya daha fazla sürecek infüzyon şeklinde yapılmalıdır. Konsantrasyon 0,5 mg/ml’ ye kadar  %5 dekstroz veya %0,9 sodyum klorür ile seyrelterek uygulanabilir. Uygulama öncesi veya sonrası sıvı yüklemesi veya idrar söktürmesi  gerektirmez.   Uyulacak kurallar; Sitostatik ilaçların hazırlanması bu preparatların emniyetli kullanımında eğitim görmüş profosyeneller tarafından yapılmalı, Solüsyonların seyreltilmesi ve enjektöre alınması gibi işlemler ayrılmış özel alanda yapılmalı, Bu işlerde asla hamile kadın çalıştırılmamalı, Yukarıdaki işlemleri yapacak personel koruyucu elbise, eldiven ve gözlük gibi araçlarla korunmalı, Cilt ve göz ile temas olduğunda etkilenen bölge bol su veya serum fizyolojik ile yıkanmalı Çevreye döküldüğünde eldiven kullanarak sünger yardımı ile kirlenmiş alan silinmeli ve iki kez su ile yıkanmalı, Kullanılan enjektör, absorban materyal, solüsyon ve diğer malzemeler plastik torbaya konularak yakma süretiyle imha edilmelidir.

CARBOPLATIN – Koçak 150 mg/5 ml I.V. İnfüzyon İçin Çözelti İçeren 1 Flakon CARBOPLATIN – Koçak 450 mg/45 ml I.V. İnfüzyon İçin Çözelti İçeren 1 Flakon

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ A..Ş. Bağlarbaşı, Gazi Cad. 64-66 Üsküdar / İSTANBUL

28.02.2007-210/54

25 o C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde muhafaza ediniz ÇOCUKLARIN GÖREMEYECEĞİ, ERİŞEMEYECEĞİ YERLERDE VE AMBALAJINDA SAKLAYINIZ.

5 ml’sinde 50 mg karboplatin ( 10 mg / ml ) içeren, bal renkli flakonlarda.

Karboplatin, alüminyum içerikli uygulama seti veya enjektörle etkileşerek bozulacağından bu tür materyaller kullanılmamalıdır.  Uygulama esnasında anaflaktik reaksiyonlar oluşabilir. Epinefrin, antihistamin ve kortikosteroid gibi ilaçlar hazır bulundurulmalıdır. Kemik iliği süpresyonu ( lökopeni, nötropeni ve trombositopeni ) doza bağlıdır ve dozu kısıtlayan bir yan etkidir. Kan sayımı tedavi süresince sürekli yapılmalı ve iyileşme gerçekleşene kadar takip edilmelidir.  Genellikle, lökosit, nötrofil ve trombosit  sayımı normale dönmeden karboplatin dozu tekrarlanmamalıdır. Anemi kümülatif olduğundan,  özellikle uzun süre karboplatin tedavisi gören hastalarda kan nakli gerekebilir. Kemik iliği süpresyonu, önceden kemoterapi tedavisi gören (özellikle sisplatin kullanmış olanlar) ve böbrek yetmezliği olan hastalarda daha fazladır.  Başlangıç dozu bu hastalarda çok iyi ayarlanmalı ve kürler arasında kan sayımı dikkatlice kontrol  edilmelidir.    Karboplatinin nefrotoksik potansiyeli sınırlıdır, ancak aminoglikozitlerle beraber kullanımı, renal ve/veya odiolojik toksisitede artışa neden olmuştur. Nefrotoksik etkisi olan ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Önerilen dozdan yüksek ve ototoksik etkiye sahip ilaçlarla birlikte kullanıldığında çocuklarda işitme kaybı rapor edilmiştir. Karboplatin kusmaya neden olur, bu da önceden aynı etkiyi gösteren ilaçlarla tedavi edilen hastalarda  daha şiddetli olarak görülür.  Bu etki antiemetik ilaçlarla azaltılabilir.  Karboplatin’in infüzyon süresinin 24 saate çıkarılması veya total dozun 5 ’ e bölünerek günlük dozlar halinde verilmesinin bu etkinin azalmasına yol açtığı görülmüştür. Karboplatinin periferal nörotoksik etkisinin önemli derecede görülmediği halde, 65 yaşın üstündekiler ve önceden sisplatin tedavisi görenlerde insidansı daha yüksektir.  Karboplatin belirlenen dozun üzerinde alındığında görme kaybına neden olabilir. Yüksek dozun alımı kesildikten sonra birkaç hafta içinde görme yeteneği önemli ölçüde geri dönebilir. Çok yüksek dozlarda (önerilen dozun 4 misli) şiddetli karaciğer fonksiyon testi anomalilerine neden olmuştur. Karboplatine karşı allerjik reaksiyon belirtileri rapor edilmiştir. Bu durum uygulamaya başlandıktan birkaç dakika sonra ortaya çıkabilir ve destekleyici tedavi ile  (epinefrin, kortikosteroid ve antihistaminik ) hafifletilir.   Çocuklarda kullanımı: Çocuklarda güvenirliği ve etkinliği henüz kanıtlanmamıştır.   Hamilelerde ve Emziren Kadınlarda Kullanımı:   Hamilelerde Kullanımı : (kategori D) Fetus üzerine zararlı etkileri olabileceğinden karboplatin hamilelerde kullanılmamalıdır. Farelerde teratojenik ve embriyotoksik etkisi görülmüştür.  Mutajenik etkisi in-vivo ve in-vitro çalışmalarda saptanmıştır. Karboplatin kullanan kadın hasta hamile ise veya hamilelik tedavi sırasında gelişirse, bebeğin maruz kaldığı etki anneye bildirilmelidir.   Emziren kadınlarda kullanımı : Karboplatinin süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Süte geçme ihtimali ve bundan bebeğin zarar görebileceği göz önünde bulundurularak karboplatin tedavisi gören emziren anneler emzirmeyi kesmelidirler.

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ A..Ş. Organize Sanayi Bölgesi Çerkezköy / TEKİRDAĞ

Hematolojik:   Kemik iliği süpresyonu karboplatinin doz kısıtlayıcı yan etkisidir.  Hastaların %25’ inde trombositopeni (trombosit sayımı 50 000/mm3’ ün altında ) görülmüştür. Bu yüzden önceden terapi gören hastalarda %35’ e yükselmektedir.  Hastaların %16’sında nötropeni ( granülösit sayımı 1000 / mm3 ‘ ün altında ), %15’ inde lökopeni ( WBC 2000/mm3 ’ün altında ) görülmüştür. Karboplatin tek başına uygulandığında tedavinin 21. gününde düşük değerler görülmeye başlar. Bu etkilerin sonucunda anemi, ateş ve değişik enfeksiyonlar görülebilir. Böbrek bozukluğu ve genel performans durumu iyi olmayan hastalarda, kemik iliği süpresyonu daha şiddetli görülür.   Gastrointestinal: Kusma, hastaların %65’ inde (önceden terapi gören hastaların %81’ inde)  ve bunların üçte birinde şiddetli olarak görülür.  Hastaların % 10 – 15’ inde yalnızca bulantı görülür. Bulantı ve kusma tedaviden sonra 24 saat içerisinde kaybolur ve genellikle antiemetik ilaçlara cevap verir.  Diğer gastrointestinal belirtiler ise; stomatitis (> % 10), ağrı (%17),  ishal ( %6 ) ve kabızlık ( %6 ).   Nörolojik etkiler:   Periferal nöropatiler karboplatin tedavisi gören hastaların %4’ ünde (önceden terapi gören hastaların %6’ sında) orta şiddetli uyuşukluk şeklinde görülür.  Ototoksisite ve algılama anomalileri (görme bozukluğu, tad alma bozukluğu gibi) hastaların yalnızca %1’ inde görülmüştür.  Merkezi sinir sistemine bağlı belirtiler hastaların %5 ‘inde görülür ve genellikle antiemetik ilaçlara bağlıdır. Periferal nörolojik yan etkilerin insidansı düşük olsa da,  uzun süre tedavi uygulandığında, özellikle önceden sisplatin tedavisi gören hastalarda, kümülatif nörotoksisite ortaya çıkabilir.   Nefrotoksik etki: Sisplatinin aksine, anormal böbrek fonksiyonu testlerinde genellikle anormal sonuçlar görülmez. Bildirilen anormal böbrek fonksiyon testlerinin görülme sıklığı, sırasıyla serum kreatini için % 6, kan üre azotu için de % 14’tür. Bildirilen bu anormalliklerin çoğui hafiftir ve yaklaşık yarısı geri dönüşümlüdür. Karboplatin tedavisi gören hastalarda, kreatinin klerensi en hassas böbrek fonksiyonu parametresidir.  Kreatinin klerensi başlangıçta 60 ml / dak  veya daha fazla olan hastaların %27’ sinde bu değer 60’ın altına düşmüştür. Daha önce over kanseri tedavisi görmüş hastalarda bu oran % 10 ve % 20’dir.   Hepatotoksisite: Hastaların %5’ inde total bilirubin, %15’ inde SGOT ve %24’ ünde alkalin fosfataz düzeylerinde anomaliler görülmüştür. Bunlar genellikle orta dereceli ve vakaların yarısında normale dönen anomalilerdir.   Elektrolit değişiklikleri:Hastaların %29’ unda sodyum, %20’ sinde potasyum, %22’ sinde kalsiyum ve %29’ unda magnezyum düzeyinin azaldığı görülmüştür.   Alerjik reaksiyon:  Hastaların %2’ sinde görülmüştür.   Diğer etkiler:İnjeksiyon bölgesinde ağrı, asteni, alopesi, kardiyovaskuler etki (kalp yetmezliği, embolizm, serebro vasküler vakalar)   BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ”

Özel reaksiyonlara (ateş ya da hemodinamik instabilite gibi genel semptomlar, bulantı, ağrı, karaciğer fonksiyonlarında anormallikler, hepatomegali ya da splenomegali, hemostaz bozuklukları, hiperlipidemi, aşırı duyarlılık) yol açan aşırı doz durumunda (yağ infüzyonu sırasında trigliserit düzeylerinin aşırı yükselmesi durumu), yağ infüzyonuna son verilmeli ya da hasta için yağ infüzyonu gerekliyse, infüzyona doz azaltılarak devam edilmelidir.

Oral ya da enteral beslenmenin mümkün olmadığı, yetersiz kaldığı ya da kontrendike olduğu durumlarda parenteral beslenmede enerji ve yağ kaynağı olarak kullanılır.

ClinOleic® %20 bileşimindeki lipid damlacıkları büyüklük açısından şilomikronlara benzer ve organizmaya uygulandığında şilomikronlarınkine benzer bir eliminasyon kinetiği gösterir.

İntravenöz infüzyon için lipid emülsiyonu.

İlaç veya elektrolitler yağ emülsiyonlarına doğrudan katılmamalıdır. Ek ilaç verilmesi zorunluysa, eklenecek ilacın emülsiyonla geçimsizliği olup olmadığı kontrol edilmeli ve hastaya uygulamadan önce iyice karıştırılmalıdır. Aynı uygulama yolundan birlikte verilecek solüsyonların geçimli olup olmadığı kontrol edilmelidir.

–

–

İntravenöz infüzyon için 100,250,500 ve 1000 ml lik plastik (EVA) torbalarda.

–

Sefazolin’in parenteral olarak önerilenin üstünde dozlarda verilmesi ile parestezi, baş ağrısı ve baş dönmesi görülebilir. Özellikle böbrek yetmezliği mevcudiyetinde nöbetler oluşabilir, kreatinin, BUN, karaciğer enzimlerinde yükselmeler, pozitif Coombs testi, trombositopeni, eosinofili, lökopeni ve protrombin zamanında uzama görülebilir. Doz aşımı mevcudiyetinde kan tablosu izlenmeli, destekleyici tedavi uygulanmalı, nöbet oluşması halinde gerekli görülürse antikonvülzifler verilmelidir. Ağır vakalarda, özellikle böbrek yetmezliği olanlarda hemodiyaliz ve hemoperfüzyon uygulanabilir.

Sefazolin’e duyarlı mikroorganizmaların oluşturduğu aşağıda belirtilen sistem enfeksiyonlarında endikedir. Solunum sistemi enfeksiyonları: Akut ve subakut bronşit, bronşektazi, bronkopnömoni, akciğer absesi, piyotoraks, plörezi, kronik solunum yolu hastalıkları ile bağlantılı sekonder enfeksiyonlar, farenjit, larenjit ve tonsilit. Safra yolları enfeksiyonları: Kolanjit ve kolesistit. Peritonit, lenfanjit, lenfadenit. Septisemi ve subakut bakteriyel endokardit. Üriner Sistem Enfeksiyonları: Piyelonefrit, pyelit, sistit, üretrit. Kemik ve Eklem Enfeksiyonları: Osteomyelit, artrit. Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları: Foliküllit, panaris, fronküloz, antraks, erizipel, abse, ülser, flegmon, ameliyat sonrası yara enfeksiyonları, yanıklar, dekubitus ülseri. Jinekolojik enfeksiyonlar: Bartolinit, (Bartolin absesi), servisit, endometrit, parametrit, pelvi-peritonit, doğum sonrası enfeksiyonları, mastit. Kulak burun boğaz enfeksiyonları: Ortakulak iltihabı, sinüzit, parotit, kulak ve burun fronkülü . Profilaktik Kullanım: Post operatif enfeksiyonları önleme amacı ile ameliyattan 30 – 60 dakika önce ve gerekirse ameliyatın tamamlanmasını takiben 3 – 5 gün kullanılabilir.

CEZOL 1 g İ.M. Enjektabl Toz İçeren Flakon’un etkin maddesi olan Sefazolin tesirini bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek gösteren bakterisid bir antibiyotiktirSefazolin aşağıda yer alan mikroorganizmalara karşı etkilidir. Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar dahil), Staphylococcus epidermidis, (Metisilin’e dirençli stafilokoklar hariç), A grubu beta hemolitik streptokoklar ve diğer streptokok suşları, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella türleri, Enterobacter aerogenes, Haemophilus influenzae.

Sefazolin, İ.M. uygulamadan sonra enjeksiyonun uygulandığı bölgeden süratle absorbe olarak kanda yüksek konsantrasyonlara ulaşır. İ.M. uygulamayı takip eden 1 saat içinde maksimum kan konsantrasyonlarına erişir. 250 mg, 500 mg ve 1 g’lık dozların İ.M. olarak uygulanması ile ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonları sırası ile 17 mcg/ml, 36.2 mcg/ml ve 63.8 mcg/ml’dir. Bu değerler, 500 mg’lık dozun uygulanmasından 8 saat sonra 3 mcg/ml’ye, 1 g’lık dozun uygulanmasından 8 saat sonra ise 7 mcg/ml’ye düşmektedir. Sefazolin’ in İ.M. uygulamalarda kandaki yarılanma ömrü ortalama 2 saattir. Sefazolin, böbrek, karaciğer ve akciğer dokularına kolaylıkla geçer. Safra yolları açık hastaların safrasında ve safra kesesinde kan düzeylerinden daha yüksek konsantrasyonlara erişir. İltihaplı sinoviyal membranı da kolaylıkla aşar ve uygulanmasından 4 saat sonra eklem boşluklarında serumdakine eşdeğer konsantrasyonlara erişir. Sefazolin %90’dan yüksek bir oranda ve değişmeden idrarla itrah edilir. 500 mg’lık bir dozun İ.M. olarak tatbikinden sonraki 6 saat içinde ilacın %56 – %89’u, 24 saat içinde ise yaklaşık %80 – %100’ü idrarla atılmaktadır. 500 mg ve 1 g’lık İ.M. dozlar ile antibiyotik idrarda sırası ile 1000 mcg/ml ve 4000 mcg/ml’ den yüksek konsantrasyonlara ulaşır. Çeşitli kontrollü çalışmalarda 10 gün süre ile günde 4 defa 1 g Sefazolin uygulanması ile kan sayımında; SGOT,SGPT, bilirubin, alkalen fosfataz, BUN, kreatinin değerlerinde ve idrar analiz sonuçlarında, antibiyotiğin klinik yönden önemli herhangi bir değişikliğe yol açmadığı gözlenmiştir.

Enjektabl toz içeren flakon

Her flakonda 1 g Sefazolin’e eşdeğer 1048.32 mg Sefazolin sodyum + 4 ml %0.5’lik Lidokain HCI çözeltisi içeren ampul ihtiva eder.

Probenesid, Sefalosporinlerle birlikte kullanıldığında, Sefalosporinlerin renal tübüler sekresyonu azalabilir. Bunun sonucunda Sefalosporinlerin kan düzeylerinde bir artış görülebilir.

Sefalosporinlere ve eritici ampulde yer alan lidokain’e aşırı duyarlılığı olanlarda ve kalp bloğu mevcudiyetinde kullanılmamalıdır.

CEZOL 1 g İ.M. Enjektabl Toz İçeren Flakon, yalnız intramüsküler olarak kullanılmak üzere hazırlanmış bir müstahzardır.   Erişkin Dozu:   Orta ve ağır enfeksiyonlarda 6-8 saatte bir 500 mg – 1 g, Duyarlı gram pozitif kokların neden olduğu hafif enfeksiyonlarda 8 saatte bir 250 – 500 mg olarak uygulanır. Akut, komplikasyonsuz üriner sistem enfeksiyonlarında 12 saatte 1 g, Pnömokoksik pnömoni tedavisinde 12 saatte bir 500 mg, Ağır, hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda (Ör:endokardit, septisemi) 6 saatte bir 1 g – 1.5 g olarak verilir. Postoperatif enfeksiyon profilaksisi: Kontaminasyon riski mevcut cerrahi müdahalelerde, postoperatif enfeksiyonların önlenmesi amacı ile;   Cerrahi müdahaleden  önce 1 g Sefazolin verilir. 2 saat veya daha uzun süren ameliyatlarda, ameliyat süresi içinde 500 mg veya 1 g Sefazolin verilir. Postoperatif olarak 24 saat süre ile 6-8 saatte bir 500 mg- 1 g Sefazolin uygulanır. Enfeksiyon oluşmasının özellikle tehlikeli olduğu ameliyatlarda, ameliyattan sonra 3-5 gün daha Sefazolin ile tedavi sürdürülebilir. Böbrek fonksiyon bozukluğu mevcut olan hastalarda 500 mg’lık bir yükleme dozundan sonra idame dozu, aşağıdaki tabloya göre ayarlanmalıdır.  BÖBREK FONKSİYONU BOZUK HASTALARDA SEFAZOLİN’İN İDAME DOZLARI Böbrek Fonksiyonu BUN  (% mg) Kreatinin Kleransı (ml/dak) Doz Kanda yarılanma süresi (saat) Hafif-Orta Enfeksiyon Orta Şiddetli Enfeksiyon Hafif Bozukluk 20 – 34 70 – 40 250-500 mg 12 saatte bir 500 mg-1.25 g 12 saatte bir  3 – 5 Orta Derecede Bozukluk 35 – 49   40 – 20 125-250 mg 12 saatte bir 250-600 mg 12 saatte bir 6 – 12 Şiddetli Bozukluk 50-75 20-5 75-150 mg 24 saatte bir 150-400 mg 24 saatte bir 15 – 30 İleri Derecede Şiddetli Bozukluk > 75 < 5 37.5 -75 mg 24 saatte bir 75-200 mg 24 saatte bir 30 – 40   Çocuklarda Kullanımı: Hafif ve orta şiddetteki enfeksiyonların tedavisinde günlük doz 25-50 mg/kg olarak hesaplanır ve bu doz 3-4 eşit kısma bölünerek eşit aralarla uygulanır. Daha şiddetli enfeksiyonlarda günlük doz 100 mg/kg’a kadar artırılabilir.

Her flakonda 250 mg Sefazolin’e eşdeğer Sefazolin sodyum içeren İ.M./İ.V. kullanım için hazırlanmış Enjektabl toz ve 2 ml enjeksiyonluk su içeren ampul. Her flakonda 500 mg Sefazolin’e eşdeğer Sefazolin sodyum içeren İ.M./İ.V. kullanım için hazırlanmış Enjektabl toz ve 2 ml enjeksiyonluk su içeren ampul. Her flakonda 1 g Sefazolin’e eşdeğer Sefazolin sodyum içeren İ.M./İ.V. kullanım için hazırlanmış Enjektabl toz ve 4 ml enjeksiyonluk su içeren ampul. Her flakonda 250 mg Sefazolin’e eşdeğer Sefazolin sodyum içeren İ.M. kullanım için hazırlanmış Enjektabl toz ve 2 ml %0.5’lik lidokain HCI çözeltisi içeren ampul. Her flakonda 500 mg Sefazolin’e eşdeğer Sefazolin sodyum içeren İ.M. kullanım için hazırlanmış Enjektabl toz ve 2 ml %0.5’lik lidokain HCI çözeltisi içeren ampul.

Sulandırılmadan önce 25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında ışıktan koruyarak saklayınız. Sulandırıldıktan sonra bekletilmeden kullanılmalıdır.

Her flakonda 1 g Sefazolin’e eşdeğer Sefazolin sodyum içeren İ.M. kullanım için hazırlanmış Enjektabl toz ve 4 ml %0.5’lik lidokain HCI çözeltisi içeren ampul.

Sefazolin, diğer Sefalosporinlere, Penisilinlere veya başka ilaçlara karşı aşırı duyarlılığı olan şahıslarda kullanılmamalıdır. Sefalosporinler ile Penisilinler arasında çapraz alerji olduğundan bir gruba karşı alerji mevcudiyetinde diğer grubun kullanımı ile de ciddi alerjik reaksiyonlar görülebilmektedir. Herhangi bir alerjik reaksiyonla karşılaşıldığında tedavi kesilmeli, derhal adrenalin veya benzer presöraminler, antihistaminikler veya kortikosteroidler verilmelidir.  Sefazolin’in uzun süreli kullanımı sonucunda, antibiyotiğe duyarlı olmayan mikroorganizmaların aşırı üremesi sonucunda bir süperenfeksiyon görülebilir. Böyle hallerde gerekli tedavi uygulanmalıdır. Diğer antibiyotiklerle olduğu gibi Sefazolin kullanımıyla da psödomembranöz kolit görülebilmektedir. Böyle hallerde tedavi kesilmeli, gereğinde sıvı ve protein kaybı telafi edilmeli ve oral olarak günde 4 defa 250 mg Vankomisin verilmelidir. Böbrek yetmezliği mevcudiyetinde Sefazolin’in dozu azaltılmalıdır. Benedict, Fehling veya Clinitest tabletleriyle yapılan idrarda glukoz tayinlerinden yalancı pozitif sonuç alınabilir. Test-tape kullanıldığında sonuçlarda hata görülmez. Prematürelerde ve 1 aydan küçük çocuklarda etkinliği ve emniyeti henüz saptanmamıştır. Hamilelerde bir zorunluluk olmadıkça kullanılmamalıdır. Az miktarda anne sütüne geçtiğinden; süt veren kadınlarda dikkatle davranılmalıdır.

Sefazolin genelde iyi tolere edilen bir antibiyotiktir. Kullanımı ile ortaya çıkabilecek yan etkiler şunlardır:   Gastrointestinal: Diyare, oral kandidiyazis, karın ağrısı, psödomembranöz kolit, nadiren bulantı, kusma   Alerjik: Anafilaksi, eozinofili, kaşıntı, ilaç ateşi, deri döküntüsü   Hematolojik: Nötropeni, lökopeni, trombositopeni   Hepatik ve Renal: Karaciğer ve böbrek yetmezliği görülmeksizin, bundan bağlantısız olarak SGOT, SGPT, BUN ve alkalen fosfataz düzeylerinde geçici artışlar.   Lokal reaksiyonlar: İ.M. uygulamayı takiben enjeksiyon bölgesinde nadiren ağrı oluşabilir.   BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İnsanlarda CADUET doz aşımı ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Amlodipin ve atorvastatinin plazma proteinlerine geniş kapsamlı ilaç bağlanması nedeniyle, hemodiyalizin amlodipin/atorvastatin klerensini anlamlı ölçüde artırması beklenmemektedir (bkz. Farmakokinetik – Böbrek yetmezliği).   Amlodipin ile ilgili bilgiler:   Doz aşımının belirgin hipotansiyonla beraber aşırı periferik vazodilatasyona ve olası refleks taşikardiye neden olması beklenebilir. Ölümle sonuçlanan şoka kadar ilerleyen ve ölümle sonuçlanan şoku da içeren belirgin ve muhtemelen uzun süreli sistemik hipotansiyon rapor edilmiştir. Sağlıklı gönüllülere amlodipin 10 mg alımının hemen ardından veya en fazla 2 saat sonra aktif kömür uygulamasının, amlodipin absorpsiyonunu anlamlı ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Bazı vakalarda gastrik lavaj faydalı olabilir.   Çok yüksek miktarda doz aşımı meydana geldiği takdirde, aktif kalp ve solunum takibi uygulanmalıdır. Kan basıncının sık sık ölçülmesi gerekir. Hipotansiyon meydana gelmesi durumunda, ekstremitelerin yükseltilmesi de dahil olmak üzere kardiyovasküler destek ve dikkatli şekilde sıvı verilmesi gerekir. Hipotansiyon bu önleyici tedbirlere karşı cevapsız kaldığı takdirde, dolaşımdaki hacme ve idrar çıkışına dikkat edilerek vazopressör ilaçların (fenilefrin gibi) uygulanması dikkate alınmalıdır. Kullanımına karşı bir kontrendikasyon olmadığı sürece, bir vazokonstriktör vasküler tonun ve kan basıncının normale döndürülmesinde yardımcı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat kalsiyum girişi blokajının etkilerinin geri çevrilmesine yardımcı olabilir. Amlodipin yüksek oranda proteinlere bağlandığı için, hemodiyalizin yararlı olma olasılığı düşüktür.   Atorvastatin ile ilgili bilgiler:   Atorvastatin doz aşımının belirli bir tedavisi bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve destekleyici önlemler gerektiği şekilde alınmalıdır. Plazma proteinlerine bağlanan yüksek miktarda ilaç nedeniyle, hemodiyalizin atorvastatin  klerensini önemli derecede iyileştirmesi beklenmemektedir.

CADUET (amlodipin ve atorvastatin) hipertansiyon veya angina ile dislipidemisi olan ve bu nedenle hem amlodipin hem de atorvastatin ile tedavi edilmesi uygun olan hastalarda endikedir.   Amlodipin   1. Hipertansiyon: Amlodipin hipertansiyontedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla birlikte kullanılabilir. 2. Kronik Stabil Angina: Amlodipin kronik stabil angina, teşhis edilmiş ya da şüphelenilen vazospastik angina ve hipertansiyon tedavisinde endikedir.Amlodipin tek başına ya da diğer antianginal veya antihipertansif ajanlarla birlikte kullanılabilir. 3. Vazospastik Angina (Prinzmetal ya da Varyant Angina):Amlodipin teşhis edilmiş ya da şüphelenilen vazospastik angina tedavisinde endikedir.Amlodipin monoterapi olarak ya da diğer antianginal ilaçlarla birlikte kullanılabilir.   Atorvastatin 1.Heterozigot Familyal ve Familyal Olmayan Hiperkolesterolemi: Atorvastatin primer hiperkolesterolemi (heterozigot familyal ve familyal olmayan)ve mikst dislipidemi (Fredrickson Tip IIa ve IIb) hastalarında, artan total-K, LDL-K, apo B ve TG seviyelerini düşürmek ve HDL-K’yı yükseltmek içindiyete ek olarak endikedir; 2.Yüksek Serum TG Düzeyleri:Atorvastatin yüksek serum TG düzeyleri olan (Fredrickson Tip IV) hastaların tedavisinde diyete ek olarak endikedir; 3.Primer Disbetalipoproteinemi: Atorvastatin diyet ile yeterli sonuç alınamayan primer disbetalipoproteinemi (Fredrickson Tip III) hastalarının tedavisinde endikedir; 4.Homozigot Familyal Hiperkolesterolemi:Atorvastatin homozigot familyal hiperkolesterolemi hastalarında total-K ve LDL-K’yı düşürmek için, diğerlipid düşürücü tedavilere (örn, LDL aferezi) ek olarak ya da bu tür tedaviler mümkün değilse endikedir.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ CADUET iki ilacın kombinasyonundan oluşur;bir dihidropiridin kalsiyum antagonisti (yavaş açılan kalsiyum kanal blokörü) olan amlodipin (antihipertansif / antianginal ilaç) ve bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü olan atorvastatin (kolesterol düşürücü ilaç). CADUET’in amlodipin bileşeni, kalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum iyonlarının vasküler düz kasa ve kalp kasına transmembran akışını inhibe etmektedir. CADUET’in atorvastatin bileşeni, 3‑hidroksi-3‑metilglutaril-koenzim A’yı, kolesterol de dahil olmak üzere sterollerin prekürsörü olan mevalonata dönüştüren hız sınırlayıcı bir enzim olan HMG-CoA redüktazın selektif kompetitif bir inhibitörüdür.  CADUET’in Amlodipin Bileşeni Amlodipin, ekstraselüler kalsiyum iyonlarının hücre membranındaki spesifik iyon kanalları yoluyla hücre içine girişini inhibe ederek hücre içindeki kontraksiyonunu zayıflatır. Vasküler düz kas hücreleri üzerindeki etkisi kalp kası hücreleri üzerindeki etkisinden daha fazladır. Serum kalsiyum konsantrasyonu ise amlodipinden etkilenmez.Amlodipin, doğrudan vasküler düz kas üzerinde etki ederek periferik vasküler dirençte ve kan basıncında azalmaya yol açan bir periferik arter vazodilatörüdür. Amlodipinin anginayı önlemesini sağlayan kesin mekanizmalar tam olarak tanımlanmamıştır, ancak aşağıdaki durumlarda şu etkileri ile endikedir.: Efora bağlı Angina: Amlodipin, efora bağlı anginası olan hastalarda, kalbin karşı karşıya kaldığı toplam periferik direnci (afterload) azaltır, böylelikle de belirli bir egzersiz seviyesindeki miyokard oksijen ihtiyacını azaltır. Vazospastik Angina: Amlodipinin, insan koroner damarlarında in vitro olarak kalsiyum, potasyum, epinefrin, serotonin ve tromboksan A2 analoğuna cevap olarak koroner arter ve arteriyollerde daralmayı önlediği ve kan akışını düzenlediği görülmüştür. Koroner spazmın bu inhibisyonu, amlodipinin vazospastik (Prinzmetal ya da diğer çeşitlerde) anginadaki etkinliğinden sorumludur. CADUET’in Atorvastatin Bileşeni Atorvastatin, homozigot ve heterozigot familyal hiperkolesterolemi (FH), familyal olmayan hiperkolesterolemi formları ve mikst dislipidemi bulunan hastalarda total-K, LDL-K, ve apo B’yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K ile TG’yi de düşürür ve HDL-K ile apolipoprotein A-1’de değişken artışlar yaratır. Atorvastatin, izole hipertrigliseridemisi olan hastalarda total-K, LDL-K, VLDL-K, apo B, TG, ve non-HDL-K’yı düşürür ve HDL-K’yı yükseltir. Atorvastatin, disbetalipoproteinemisi olan hastalarda orta yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (IDL-K) düşürür.   Farmakodinamik Özellikleri Amlodipinin Hemodinamik Etkileri: Hipertansiyonlu hastalara uygulanan terapötik dozları takiben, amlodipin yatar durumda ve ayakta kan basınçlarında düşme ile sonuçlanan vazodilatasyona yol açar. Kan basıncındaki bu düşmeye, kronik kullanımla kalp hızında veya plazma katekolamin seviyelerinde belirgin bir değişiklik eşlik etmemiştir. Amlodipinin akut intravenöz uygulaması, kronik stabil angina hastaları ile gerçekleştirilen hemodinamik çalışmalarda arteriyal kan basıncını düşürdüğü ve kalp hızını artırdığı halde, klinik çalışmalarda oral amlodipinin kronik uygulaması, anginalı normotansif hastalarda kalp hızı ve kan basıncında belirgin klinik değişikliklere yol açmamıştır. Amlodipinin günde bir defa kronik oral uygulamasıyla, en az 24 saat antihipertansif etkinlik sağlanır. Plazma konsantrasyonları, hem genç hem de yaşlı hastalarda bu etkiyle uyumludur. Amlodipin ile kan basıncındaki azalmanın derecesi, aynı zamanda tedavi öncesindeki kan basıncı düzeyi ile de ilişkilidir; bu nedenle, orta şiddette hipertansiyonu olan hastalar (diyastolik basınç 105‑114 mmHg) hafif hipertansiyonu olan hastalara (diyastolik basınç 90‑104 mmHg) kıyasla yaklaşık %50 daha iyi cevap vermiştir. Normotansif hastaların, kan basınçlarında klinik açıdan anlamlı hiçbir değişiklik gözlenmemiştir (+1/–2 mmHg). Böbrek fonksiyonları normal olan hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları, renal vasküler dirençte azalma ile filtrasyon fraksiyonunda ya da proteinüride değişiklik olmaksızın efektif renal plazma akımında ve glomerular filtrasyon hızında artma ile sonuçlanmıştır. Diğer kalsiyum kanal blokörlerinde olduğu gibi, amlodipinle tedavi edilen ve ventriküler fonksiyonu normal olan hastalarda kardiyak fonksiyonun dinlenme ve egzersiz (ya da yürüyüş) sırasında hemodinamik ölçümleri, genelde dP/dt ya da sol ventriküler diyastol sonu basıncı veya hacminde belirgin bir etki olmaksızın kardiyak indekste küçük bir artış göstermiştir. Hemodinami çalışmalarında, amlodipin, insanlara terapötik doz aralığında uygulandığında, hatta insanlara beta-blokörlerle birlikte uygulandığında bile negatif inotropik etki ile ilişkilendirilmemiştir. Ancak benzer bulgular, normal ya da kompanse kalp yetmezliği olan hastalarda belirgin negatif inotropik etkilere sahip olan ajanlarla da gözlenmiştir. Amlodipinin Elektrofizyolojik Etkileri: Amlodipin sinoatriyal düğüm fonksiyonunu ve atriyoventriküler kondüksiyonu değiştirmez. Atorvastatin ile LDL-K Azalması: Atorvastatin ve bazı metabolitleri, insanlarda farmakolojik olarak aktiftir. Karaciğer, etkinin başlangıç yeridir ve kolesterol sentezi ile LDL klerensinin başlıca yeridir. LDL-K azalması sistemik ilaç konsantrasyonundan daha fazla ilaç dozu ile ilişkilidir. İlaç dozunun kişiye göre ayarlaması, terapötik cevaba dayandırılmalıdır (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).

Absorpsiyon: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Tek başına amlodipinin terapötik dozlarda oral yoldan uygulanmasını takiben 6-12 saat arasında doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. Mutlak biyoyararlanımın %64-90 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Tek başına uygulanan amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımıyla değişmemektedir.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatin hızla absorbe edilir; doruk plazma konsantrasyonlarına 1-2 saat içinde ulaşılır. Absorpsiyon derecesi, atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatinin (ana ilaç) mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %14’tür ve HMG-CoA redüktaz inhibitör etkisinin sistemik yararlanımı yaklaşık %30’dur. Düşük sistemik yararlanım, gastrointestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk geçiş metabolizmasına bağlıdır. Gıda, ilaç absorpsiyon hızı ve derecesini, Cmaks ve EAA ile belirlendiği gibi, sırasıyla yaklaşık %25 ve %9 oranlarında azaltsa da atorvastatin tok ya da aç karnına verildiğinde LDL-K’daki düşme aynıdır. Plazma atorvastatin konsantrasyonları, sabaha kıyasla akşam ilaç uygulamasını takiben daha düşüktür (Cmaks ve EAA için yaklaşık %30). Yine de, LDL-K’daki düşme, ilaç uygulaması günün hangi saatinde yapılırsa yapılsın aynıdır (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).   CADUET ile yapılan çalışmalarda: CADUET’in oral uygulanması sonrasında amlodipin ve atorvastatinin doruk plazma konsantrasyonları, sırasıyla, uygulamadan sonraki 6 – 12 ve 1 – 2 saat içinde gözlenir. CADUET’teki amlodipin ve atorvastatin absorpsiyon hızı ve derecesi (biyoyararlanım) ile amlodipin ve atorvastatin tabletlerinin birlikte uygulanmasındaki amlodipin ve atorvastatin biyoyararlanımı arasında önemli bir fark yoktur. CADUET’in bileşiminde bulunan amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez. Besinler, CADUET bileşimindeki atorvastatinin emilim hızı ve miktarını sırasıyla %32 ve %11 oranlarında azaltsa da, bu durum atorvastatinin tek başına uygulanması halinde de aynıdır. LDL-K düşüşü, atorvastatinin aç veya tok karnına uygulanması halinde benzer değerlerde gerçekleşir.   Dağılım: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Ex vivo çalışmalar, hipertansif hastalarda, kanda dolaşan amlodipinin yaklaşık %93’ünün plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir. Kararlı durumdaki amlodipin plazma seviyelerine, 7-8 günlük düzenli günlük doz sonrasında ulaşılmıştır.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatin dağılımının ortalama hacmi, yaklaşık 381 litredir. Atorvastatin ³%98 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Yaklaşık 0.25’lik kan/plazma oranı, ilacın alyuvarlara penetrasyonunun zayıf olduğunu göstermektedir. Atorvastatinin anne sütüne geçmesi muhtemeldir (bkz. Kontrendikasyonları, Gebelik ve Laktasyonda Kullanım, Uyarılar/ Önlemler).   Metabolizma: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Amlodipin, hepatik metabolizma yoluyla büyük oranda (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere dönüşür.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatin büyük oranda orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta-oksidasyon ürünlerine metabolize olur. HMG-CoA redüktazın orto- ve parahidroksilat metabolitlerle in vitro inhibisyonu, atorvastatininkine eşdeğerdir. HMG-CoA redüktaz inhibisyonunun yaklaşık %70’i dolaşımdaki aktif metabolitlere bağlıdır. In vitro çalışmalar, atorvastatinin, sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize edilmesinin önemini vurgulamaktadır. Bu da, bu izoziminin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikte uygulanmasını takiben insanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonlarının artmasıyla tutarlıdır (bkz Uyarılar/Önlemler, İlaç Etkileşimleri).   Atılım: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Plazmadan eliminasyon, yaklaşık 30‑50 saatlik terminal eliminasyon yarı-ömrü ile bifaziktir. Ana amlodipin bileşeninin %10’u ve amlodipin metabolitlerinin %60’ı idrarla atılır.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstra-hepatik metabolizmayı izleyerek öncelikle safrada elimine edilir; ancak ilaç enterohepatik dolaşıma yeniden girmez. İnsanlarda atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 14 saattir, ancak HMG-CoA redüktaz için inhibisyon etkisinin yarı-ömrü, aktif metabolitlerinin katılımına bağlı olarak 20 ila 30 saat arasında değişir. Oral uygulamayı takiben atorvastatin dozunun %2’den azı idrarla atılır.   Özel Popülasyonlar   Yaşlılar: CADUET’in yaşlı hastalardaki etkinlik ve güvenilirliğinin saptanması amacıyla yapılmış herhangi bir çalışma mevcut değildir. Amlodipin ile yapılan çalışmalar: Amlodipin ile yapılan klinik çalışmalar, tedaviye yaşlı hastaların daha genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğini saptamaya yetecek kadar 65 yaş ve üzerinde hasta içermemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasında tedaviye cevap açısından bir fark tanımlamamıştır. Genel olarak yaşlı hastalarda CADUET’in amlodipin bileşeni için doz seçimi genellikle doz aralığındaki en düşük dozdan başlayarak ve bu hasta grubunda karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonlarında azalma sıklığının daha fazla olabileceği ve birlikte bulunabilen diğer hastalıklar ve ilaç tedavileri de gözönünde bulundurularak dikkatlice yapılmalıdır. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensinin azalmış olması, EAA değerlerinde yaklaşık olarak %40 – %60 oranında bir artış ile sonuçlandığından, daha düşük bir başlangıç dozu gerekebilir (Kullanım Şekli ve Dozu bölümüne bakınız).   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatinin 10 – 80mg dozlarının 65 yaş ve üzerinde olan hastalardaki etkinlik ve güvenilirliği, ACCESS çalışmasında değerlendirilmiştir. Başlangıç değerlerine göre 6 hafta 10mg atorvastatin tedavisi sonrasında elde edilen LDL-K değerindeki ortalama değişiklik, yaşlı hastalarda %38.2, yaşlı olmayan hastalarda %34.6 azalma yönünde bulunmuştur. Atorvastatin tedavisindeki hastaların advers etki nedeniyle tedaviyi kesme oranları her iki yaş grubunda da benzer bulunmuştur. Klinik açıdan anlamlı sayılabilecek anormal laboratuvar değerleri açısından her iki grup arasında bir fark bulunmamıştır.   Çocuklar: CADUET’in pediyatrik hastalardaki etkinlik ve güvenilirliğinin saptanması amacıyla yapılmış herhangi bir çalışma mevcut değildir. Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Yaşları 6 – 17 arasında olan 62 hipertansif hastaya, 1.25 mg ve 20 mg arasında değişen dozlarda amlodipin uygulanmıştır. Vücut ağırlığına göre klerens ve dağılım hacmi değerleri, erişkinlerde elde edilen değerler ile benzer bulunmuştur. Amlodipinin 6 yaşından küçük çocuklarda kan basıncı üzerine etkisi bilinmemektedir.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Pediyatrik popülasyon için farmakokinetik veriler mevcut değildir. Atorvastatinin heterozigot familyal hiperkolesterolemisi olan 10 – 17 yaşlarındaki erkek ve menstruasyonu başlamış kız hastalardaki etkinliği ve güvenilirliği, 6 ay süreli, kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Atorvastatin ile tedavi edilen hastaların advers etki profilleri genel olarak plasebo uygulanan hastalar ile benzer bulunmuştur. Her iki grupta da nedensel değerlendirme olmaksızın en sık gözlemlenen advers etki, infeksiyonlar olmuştur. Bu hasta gurubunda 20 mg ve üzerindeki dozlar ile çalışma yapılmamıştır. Bu kısıtlı, kontrollü çalışmada, erkek çocuklarda büyüme ve seksüel gelişim üzerine ve kız çocuklarda menstrüel dönem süresi üzerine bir etki saptanmamıştır (Advers / Yan Etkiler, Kullanım Şekli ve Dozu bölümlerine bakınız). Adolesan dönemindeki kadın hastalar, atorvastatin tedavisindeyken uygun kontraseptif yöntemleri uygulamaları konusunda bilgilendirilmelidir (Kontrendikasyonlar bölümüne bakınız). Atorvastatin puberte öncesi veya 10 yaşından küçük hastalar üzerinde kontrollü klinik çalışmalarda denenmemiştir.   Cinsiyet: Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Kadınlarda atorvastatin plazma konsantrasyonları erkeklerdekinden farklıdır (Cmaks. için yaklaşık %20 daha yüksek ve EAA için yaklaşık %10 daha düşük); ancak kadınlar ile erkekler arasında atorvastatinle LDL-K azalmasında klinik olarak önemli bir fark yoktur.   Böbrek Yetmezliği: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Amlodipinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden önemli oranda etkilenmez. Bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalar amlodipini alışılmış başlangıç dozunda kullanabilir.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Böbrek hastalığının, atorvastatinin plazma konsantrasyonları veya LDL-K azaltımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur; bu nedenle böbrek bozukluğu olan hastalarda atorvastatin dozunun ayarlanması gerekmez (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).   Hemodiyaliz: Çalışmalar, son dönem böbrek hastaları üzerinde yürütülmemiş olmakla birlikte, hemodiyalizin atorvastatin ve/veya amlodipinin klerensini anlamlı oranda artırması beklenmemektedir, çünkü iki ilaç da, büyük oranda plazma proteinlerine bağlanmaktadır.   Karaciğer Yetmezliği: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Yaşlı hastalarda ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda, amlodipin klerensi azalmış ve böylece EAA’da yaklaşık %40-60 artış olmuştur. Bu durumda daha düşük bir amlodipin başlangıç dozu gerekebilir.   Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Kronik alkolik karaciğer hastalarında, atorvastatin plazma konsantrasyonları belirgin şekilde yükselmiştir. Childs-Pugh A hastalarında hem Cmaks hem de EAA 4 kat daha fazladır. Childs-Pugh B hastalarında, atorvastatin Cmaks ve EAA oranları, sırasıyla yaklaşık 16 ve 11 kat yükselmiştir (bkz. Kontrendikasyonları).   Kalp Yetmezliği: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Orta ila ileri derecede kalp yetmezliği olan hastaların EAA değerleri, yaşlı hastalarda ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda görülene benzer şekilde artış göstermiştir.

Film Kaplı Tablet

Her bir film kaplı tablet, 5 mg amlodipine eşdeğer amlodipin besilat ve 10 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum ve boyar madde olarak titanyum dioksit E171 ve yardımcı madde olarak hidroksipropil selüloz içerir. 

Sağlıklı gönüllülerde 10 mg amlodipin ve 80 mg atorvastatinle yürütülen ilaç etkileşim çalışmasının verileri, ilaçlar birlikte kullanıldığında amlodipinin farmakokinetiğinin değişmediğini ortaya koymaktadır. Amlodipinin atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, Cmaks.: %91 (%90 GA: %80-103) üzerinde herhangi bir fark göstermezken, atorvastatinin EAA’sı amlodipin varlığında %18 (%90 GA: %109-127) oranında artmıştır. Aşağıda açıklandığı gibi, amlodipin ve atorvastatin bileşenleri üzerinde ayrı ayrı çalışmalar yapıldığı halde, CADUET ve diğer ilaçlarla ilaç etkileşimi ile ilgili herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir:  Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Klinik çalışmalarda, amlodipin, tiyazid diüretikler, beta‑blokörler, ADE inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dil altı nitrogliserinler, digoksin, varfarin, non‑steroidal anti‑inflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlarla birlikte güvenli olarak uygulanmıştır.   CYP3A4 inhibitörleri:   Genç hastalarda CYP3A4 inhibitörü eritromisinle, yaşlı hastalarda ise diltiazemle eşzamanlı kullanım sonucu amlodipin plazma konsantrasyonu sırasıyla %22 ve %50 artmıştır. Bu bulgunun klinik ilgisi belirsizdir. Daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) amlodipin plazma konsantrasyonlarını, diltiazeme kıyasla daha fazla artıracağı olasılık dışı bırakılamaz. Amlodipin, CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte dikkatle kullanılmalıdır; fakat bu tür bir etkileşime bağlı herhangi bir advers olay rapor edilmemiştir. CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerindeki etkisine dair bir veri yoktur. CYP3A4 indükleyicilerinin (örn. rifampisin, hypericum perforatum) eşzamanlı kullanımı, amlodipin plazma konsantrasyonunda düşüşe neden olabilir. Amlodipin, CYP3A4 indükleyicileriyle birlikte dikkatli şekilde kullanılmalıdır.  Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyuyla birlikte uygulaması, bazı hastalarda biyoyararlanımı artırarak kan basıncı düşürücü etkilerin artmasına yol açtığı için önerilmemektedir. İnsan plazmasındaki in vitro veriler, amlodipinin test edilen ilaçların (digoksin, fenitoin, varfarin ve indometasin) proteine bağlanmaları üzerinde hiçbir etkisi olmadığını ortaya koymaktadır.  Aşağıda listelenmiş çalışmalarda, ne amlodipinin ne de diğer ilaçların çalışma boyunca birlikte kullanıldıklarında farmakokinetiklerinde belirgin bir değişiklik yoktur. Özel çalışmalar: Diğer ajanların amlodipin üzerine etkisi Simetidin: Amlodipinin simetidin ile birlikte uygulanması, amlodipinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Alüminyum/magnezyum (Antasit):Tek dozda amlodipinin magnezyum ve alüminyum içeren bir oral antasit süspansiyon ile birlikte uygulanması, amlodipinin farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etki yaratmamıştır. Sildenafil: Hipertansiyonu olan hastalarda 100 mg’lık tek doz sildenafil, amlodipinin farmakokinetik parametreleri üzerinde hiçbir etki yaratmamıştır. Amlodipin ve sildenafil birlikte kullanıldığında, her ajan bağımsız olarak kendi kan basıncı düşürme etkisini göstermiştir. Özel çalışmalar: Diğer ajanların üzerine amlodipinin etkisi Digoksin: Amlodipin ile digoksinin birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde serum digoksin seviyelerini ya da digoksinin renal klerensini değiştirmemiştir. Etanol (alkol): 10 mg’lık tek ve çoklu amlodipin dozları, etanolün farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etki göstermemiştir. Varfarin: Amlodipin ile varfarinin birlikte uygulanması, varfarin protrombin zamanını değiştirmemiştir. Siklosporin: Siklosporin ile yapılan farmakokinetik çalışmalar, amlodipinin, siklosporinin farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmediğini göstermiştir. Klinik çalışmalarda, amlodipin, tiyazid diüretikler, beta‑blokörler, ADE inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dilaltı nitrogliserinler, digoksin, varfarin, non‑steroidal anti‑inflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlarla birlikte güvenli olarak uygulanmıştır. Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri, niasinin lipit modifiye edici dozları veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin, eritromisin ve azol antifungalleri) birlikte uygulanması miyopati riskini arttırmaktadır (bkz. Kullanım şekli ve dozu ve Uyarılar/Önlemler).  Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri: Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinin değişkenliğine bağlıdır.  Taşıyıcı inhibitörleri: Atorvastation ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarının substratlarıdır. OATP1B1 inhibitörleri (örn. siklosporin) atorvastatinin biyoyararlanımını arttırır. 10 mg atorvastatin ve 5.2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı kullanımı açığa çıkan atorvastatinde 7.7 kat artışa sebep olmuştur.  Eritromisin/ Klaritromisin: Sağlıklı gönüllülerde, atorvastatin ile bilinen bir sitokrom P450 3A4 inhibitörü olan eritromisinin birlikte uygulanmasıyla atorvastatin plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır (bkz. Uyarılar/ Önlemler).Sitokrom P450 3A4’ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazma atorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (bkz. Uyarılar/Önlemler). Proteaz inhibitörleri: Atorvastatin ve sitokrom P450 3A4’ün bilinen inhibitörleri olan proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır. Diltiazem hidroklorid: Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır. İtrakonazol: Atorvastatin (20-40mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Greyfurt Suyu: Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4’ü inhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1.2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebep olur.   Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri: Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 indükleyicileri ile (ör. efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya neden olabilir. Rifampinin çift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4 indüksiyonu ve hepatosit alım taşıyıcısı OATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birlikte alınması önerilmektedir. Çünkü rifampin alımından sonra atorvastatin alınması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olmaktadır. Antasit:Atorvastatin ile magnezyum ve alüminyum içeren bir oral antasit süspansiyon birlikte uygulandığında, atorvastatinin plazma konsantrasyonları yaklaşık %35 oranında düşmüştür. Ancak LDL-K azalması etkilenmemiştir. Antipirin:Atorvastatin antipirinin farmakokinetiğinden etkilemediğinden, aynı sitokrom izozimleri yoluyla metabolize edilen diğer ilaçlarla etkileşim beklenmemektedir. Kolestipol: Atorvastatin ve kolestipol birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları yaklaşık %25 oranında düşmüştür. Ancak atorvastatin ve kolestipol birlikte uygulandığında görülen LDL-K’deki düşme, her iki ilaç tek başına verildiğinde görülenden daha yüksektir. Simetidin:Atorvastatinin plazma konsantrasyonları ve LDL-K’deki azalma, simetidinle birlikte uygulamada değişmemiştir. Digoksin: Atorvastatin 10 mg veçoklu dozlarının birlikte uygulanması, kararlı durumdaki plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilememeiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasını takiben,yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin kullanan hastalar dikkatle gözlenmelidir. Azitromisin: Günde tek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin bereber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir. Oral Kontraseptifler:Atorvastatin ile bir oral kontraseptifin birlikte uygulanması, noretindron ve etinil estradiol için EAA değerlerini yaklaşık %30 ve %20 artırmıştır. Bu artışlar, CADUET kullanan bir kadın için bir oral kontraseptif seçilirken dikkate alınmalıdır. Varfarin: Atorvastatin, kronik varfarin tedavisi gören hastalara uygulandığında protrombin zamanında klinik olarak belirgin bir etki yaratmamıştır. Amlodipin: Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18’lik artış klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır. Fusidik Asit: Atorvastatin ve fusidik asit için etkileşim çalışması yapılmamıştır, fakat pazarlama sonrası deneyimde bu kombinasyonla rabdomiyoliz gibi ciddi kas sorunları rapor edilmiştir. Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi uygun olabilir. Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:  Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlar bildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir. İlaç/Laboratuvar Test Etkileşimleri: Bilinen bir etkileşim yoktur

Amlodipin/atorvastatin aşağıdaki özellikleri gösteren hastalarda kontrendikedir: 1.    Dihidropiridinler, amlodipin, atorvastatin veya bu ilacın herhangi bir bileşenine karşı bilinen aşırı duyarlılık, 2.    Aktif karaciğer hastalığı veya normalin üst limitinin üç kat üzerinde serum transaminazlarda açıklanamayan sürekli yükselmeler, 3.    Gebe, emziren veya yeterli doğum kontrol önlemi almayıp çocuk doğurma potansiyeli bulunanlar, Amlodipin/atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlara sadece bu hastaların gebe kalma olasılığı çok düşük olduğunda ve hastalar fetüsle ilgili olası tehlikeler hakkında bilgilendirildiğinde uygulanmalıdır.   Gebelik ve Laktasyon   Gebelik: Gebelik Kategorisi X. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid-düşüren ilaçların gebelik süresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun-dönem sonuçları üzerinde ancak küçük bir etki gösterecektir. Kolesterol ve kolesterol biyosentezinin diğer ürünleri, fetal gelişimin önemli bileşenleridir (steroid ve hücre membranlarının sentezi dahil). HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezini ve muhtemelen kolesterolden türeyen biyolojik olarak etkin aktif maddelerin sentezini azalttığından gebe kadınlara uygulandıklarında fetüse zarar verebilirler. Bu nedenle, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gebelik sırasında ve laktasyonda kontrendikedir.   ATORVASTATİN İÇEREN CADUET, ÇOCUK DOĞURMA YAŞINDAKİ KADINLARA, ANCAK BU TÜR HASTALARIN GEBE KALMA OLASILIKLARI ÇOK DÜŞÜK OLDUĞUNDA YA DA POTANSİYEL RİSKLER HAKKINDA BİLGİLENDİRİLDİKLERİ TAKDİRDE UYGULANMALIDIR. Eğer hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa, tedavi kesilmeli ve hasta, fetüsle ilgili potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir.   Laktasyon: CADUET’in amlodipin bileşeninin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütü alan bebeklerde advers reaksiyon meydana gelme potansiyeli nedeniyle, CADUET alan anneler emzirmemelidir.

Lipid-değiştiren ilaçlarla tedavi, hiperkolesterolemi nedeniyle aterosklerotik vasküler hastalık açısından yüksek-risk altında olan hastalarda, çoklu-risk faktörü önlemlerinin bir komponenti olmalıdır. Lipid-değiştiren ilaçlar, doymuş yağ ve kolesterolün kısıtlandığı bir diyet ile birlikte, diyet ve diğer ilaçsız (farmakolojik olmayan) yaklaşımlara yeterli yanıt alınamayan hastalara uygulanmalıdır (LDL-K Hedefleri ve NCEP Tedavi Kılavuzunun özetlendiği Tablo 1.’e bakınız).   TABLO 1. LDL-K Hedefleri ve NCEP Tedavi Kılavuzu: Farklı Risk Kategorilerinde LDL-K Hedefleri ve Tedavi Amaçlı Yaşam Tarzı Değişiklikleri ile İlaç Tedavisi Başlama Seviyeleri         Risk Kategorisi     LDL-K Hedefi (mg/dL) Tedavi Amaçlı Yaşam Tarzı Değişikliklerinin Başlatılacağı LDL-K Seviyesi (mg/dL)   İlaç Tedavisinin Başlatılacağı LDL-K Seviyesi (mg/dL) KKH a ya da KKH riski eşdeğerleri (10-yıllık risk %>20)   <100   ³100   ³130 (100-129: ilaç opsiyonel) b 2+ Risk Faktörü (10 yıllık risk %>20) <130 ³130 10 yıllık risk %10-%20 ³130 10 yıllık risk %<10 ³ 160 0-1 Risk faktörü c <160 ³160 ³190 (160-189: LDL-K düşürücü ilaç opsiyonel) a KKH, koroner kalp hastalığı b Bazı yetkililer tedavi amaçlı yaşam tarzı değişikliğiyle <100 mg/dL’lik LDL-K seviyesi elde edilemezse bu kategoride LDL-düşürücü ilaçların kullanımını öneriyor. Diğerleri birincil olarak trigliseridler ve HDL-K düzeylerini değiştiren ilaç kullanmayı tercih ederler. Bu alt kategoride klinik kararlar ilaç tedavisinin ertelenmesinden yana da olabilir. c 0-1 risk faktörü olan neredeyse herkesin 10 yıllık riski %10’un altındadır; bu nedenle, 0-1 risk faktörlü insanlarda 10 yıllık risk değerlendirmesi gerekmemektedir.   LDL-K değeri hedefine ulaştıktan sonra, TG değeri hâlâ ≥200 mg/dL’nin üzerinde ise, non-HDL-K (total-K eksi HDL-K) değeri, tedavinin ikincil hedefi olur. Non-HDL-K hedefi değeri, her bir risk grubu için, LDL-K hedef değerlerinden 30 mg/dL  daha yüksek bir değere ayarlanır.   Atorvastatin ile tedaviye başlamadan önce, hiperkolesterolemi için ikincil nedenler (yeterince kontrol edilmeyen diyabetes mellitus, hipotiroidizm, nefrotik sendrom, disproteinemiler, obstrüktif (tıkanma ile ilgili) karaciğer hastalığı, diğer ilaç tedavileri ve alkolizm) ayırıcı tanı ile dışlanmalıdır ve total-K, LDL-K, HDL-K ve TG değerlerini içeren bir lipid profili çıkarılmalıdır. TG değeri <400mg/dL (<4.5 mmol/L), olan hastalar için, LDL-K aşağıdaki eşitlik kullanılarak saptanabilir: LDL-K = total-K – (0.20 x [TG] +HDL-K). 400 mg/dL (4.5mmol/L)’nin üzerindeki TG değerleri için bu eşitlik daha az hassastır ve LDL-K konsantrasyonları ultrasantrifüjle saptanmalıdır.   CADUET’in antidislipidemik bileşeni, major lipoprotein anormalliğinin şilomikronların yükselmesi olduğu Fredrickson Tip I ve Tip V olgularında denenmemiştir.   Soy geçmişlerinde hiperkolesterolemi veya erken kardiyovasküler hastalık öyküsü olan pediyatrik hastalarda, kolesterol düzeylerinin NCEP sınıflaması Tablo 2.’de özetlenmiştir:   TABLO 2. Pediyatrik Hastalarda Kolesterol Düzeylerinin NCEP sınıflaması: Sınıf Total-K LDL-K (mg/dL) Kabul edilebilir Sınır (Borderline) Yüksek <170 170 – 199 ≥200 <110 110 – 129 ≥130   CADUET’in dozajı her hasta için, etkinlik ve tolerans temelinde, hipertansiyon/angina ve hiperlipidemi tedavisindeki her bir bileşeni için bireyselleştirilmelidir.         Amlodipin (Hipertansiyon veya angina)   Erişkinler: Amlodipinin genellikle uygulanan oral, antihipertansif başlangıç dozu günde 5 mg’dır. Günlük maksimum dozu ise 10 mg’dır.   CADUET’in amlodipin bileşeninin dozajı her bir hastanın ihtiyacına göre ayarlanır. Genelde titrasyon, doktorun hastanın her bir doz seviyesine vereceği yanıtı iyice değerlendirebilmesi için 7 ila 14 güne yayılmalıdır. Klinik olarak gerekiyorsa amlodipinin titrasyonu daha hızlı ilerleyebilir, ancak klinik açıdan garanti edilmesi için, hastanın sık sık değerlendirilmeye alınması şarttır.   CADUET’in kronik stabil veya vazospastik angina için tavsiye edilen amlodipin bileşeni dozu 5-10 mg olup, yaşlılarda düşük doz tavsiye edilir. Çoğu hastada, yeterli bir etki için 10 mg gerekir ( Doz ve yan etkiler hakkında daha fazla bilgi için, bkz. Advers/Yan Etkiler).   Çocuklar: Amlodipinin 6 – 17 yaş grubundaki pediyatrik hastalarda etkin antihipertansif oral dozu günde bir kez 2.5 mg ila 5 mg’dır. 5 mg’ın üzerindeki dozlar pediyatrik hastalarda denenmemiştir.   Atorvastatin (Hiperlipidemi) CADUET almadan önce hasta standart bir kolesterol düşürme diyetine sokulmalı ve bu diyete CADUET tedavisi sırasında da devam edilmelidir.   Hiperkolesterolemi (Heterozigot Familyal ve Familyal Olmayan) ve Mikst Dislipidemi (Fredrickson Tip IIa ve IIb) CADUET’in atorvastatin bileşeninin önerilen başlangıç dozu günde tek doz 10 mg veya 20 mg’dır. LDL-K değerlerinde büyük (%45’den fazla) düşüşler gereken hastalarda tedaviye günde tek doz 40 mg ile başlanabilir.   CADUET’in atorvastatin bileşeninin doz aralığı günde bir defa 10 ila 80 mg’dır. CADUET, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok olarak, tek doz halinde uygulanabilir. CADUET’in atorvastatin bileşeninin başlangıç dozu ve idame dozları hastanın tedavi hedefi ve yanıtı gibi özelliklere göre ayarlanmalıdır (bkz. Tablo 1’de özetlenmiş olan NCEP Kılavuzu). CADUET’e başlandıktan ve/veya titrasyondan sonra, 2 ila 4 hafta içinde lipid seviyeleri analiz edilmeli ve doz buna göre ayarlanmalıdır.   Tedavinin amacı LDL-K’yi düşürmek olduğu için, NCEP, tedaviyi başlatmak ve tedavi yanıtını değerlendirmek için LDL-K seviyelerinin kullanılmasını tavsiye etmektedir. LDL-K seviyeleri mevcut olmadığı takdirde, tedavinin izlenmesinde total-K kullanılmalıdır.   Pediyatrik (10 – 17 yaşlar arası) hastalardaki Homozigot Familyal Hiperkolesterolemi Atorvastatin için önerilen başlangıç dozu günde 10 mg’dır. Günlük maksimum doz ise 20 mg’dır. 20 mg’ın üzerindeki dozlar bu hasta grubunda denenmemiştir. Dozlar önerilen tedavi amaçlarına göre bireyselleştirilmelidir. Doz ayarlamaları 4 hafta veya daha uzun zaman aralıklarında yapılmalıdır.   Homozigot Familyal Hiperkolesterolemi CADUET’in atorvastatin bileşeninin homozigot FH hastalarındaki dozu günde 10 ila 80 mg arasındadır. Bu hastalarda CADUET lipid düşürücü diğer tedavilere (örn; LDL aferezi) yardımcı tedavi olarak veya bu tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.   Konkomitan Tedavi CADUET’in atorvastatin bileşeni, aditif etki elde etmek için bir safra asidi bağlayıcı reçineyle kombinasyon halinde kullanılabilir. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve fibratların kombinasyonundan genel olarak kaçınmalıdır (diğer ilaçlar arası etkileşimler için bkz. Uyarılar/ Önlemler, İlaç etkileşimleri).   Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Doz Böbrek hastalığının ne amlodipin veya atorvastatinin plazma konsantrasyonu ne de atorvastatinin LDL-K’yi düşürmesi üzerinde etkisi yoktur, bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Farmakolojik Özellikleri).   CADUET CADUET daha önce doz titrasyonu yapılmış her bir bileşeni yerine uygulanabilir. Hastalara eşit dozda CADUET verilebileceği gibi, ek bir antianginal etki, kan basıncında veya lipid düzeyinde daha fazla bir düşüş sağlamak için amlodipin, atorvastatin veya her ikisi için arttırılmış dozlarda da uygulanabilir. CADUET, iki bileşeninden birini kullanmakta olan hastalara, tedavi edici ek bir etki sağlamak amacı ile uygulanabilir. Bir endikasyon için başlangıç tedavisi ve diğer endikasyon için idame tedavisinde, CADUET’in önerilen başlangıç dozu, kullanılmakta olan idame tedavisindeki bileşene göre ve diğer bileşen için, bu bileşenin önerilen başlangıç dozuna göre seçilmelidir. CADUET, hiperlipidemisi olan ve hipertansiyonu veya anginası olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak uygulanabilir. CADUET’in başlangıç dozu, bileşenleri için tek ilaç olarak uygulandıklarında önerilen dozlara göre, bu dozların kombinasyonu olarak belirlenmelidir. CADUET’in amlodipin bileşeni için maksimum doz, günde bir kez 10 mg’dır. CADUET’in atorvastatin bileşeni için maksimum doz, günde bir kez 80 mg’dır. Amlodipin ve atorvastatin için dozaj ve uygulama ayrıntıları için yukarıdaki bilgilere bakınız.

CADUET 5mg amlodipin besilat / 20mg atorvastatin kalsiyum tabletleri CADUET 10mg amlodipin besilat / 10mg atorvastatin kalsiyum tabletleri CADUET 10mg amlodipin besilat / 20mg atorvastatin kalsiyum tabletleri

Pfizer İlaçları Ltd.Şti., 34347 Ortaköy/ İSTANBUL

13.9.2005 – 118/45                                                                             

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

Her film kaplı tablet  5 mg amlodipine eşdeğer amlodipin besilat / 10 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum içeren, 30 tabletlik blister ambalajlarda sunulmuştur.

Angina ve/veya Miyokard Enfarktüsünde Artma Nadiren, özellikle ileri derecede obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda, kalsiyum kanal blokör tedavisine başlandığında ya da doz artırımı sırasında, angina veya akut miyokard enfarktüsü sıklığı, süresi ve/veya şiddetinde belgelenmiş artmalar kaydedilmiştir. Bu etkinin mekanizması henüz açıklanamamıştır. Kalp yetmezliği olan hastalarda kullanım Noniskemik etiyolojisi olan NYHA III ve IV kalp yetmezliği görülen ve amlodipin tedavisi alan hastalarla yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada, kötüleşen kalp yetmezliği insidansı bakımından plaseboya kıyasla anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen, amlodipin, pulmoner ödem raporlarındaki artışla ilişkilendirilmiştir. Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu olan hastalarda kullanım (bkz. Kontrendikasyonları)  Karaciğere etkisi Diğer bazı lipid düşürücü tedaviler gibi HMG-CoA redüktaz inhibitörleri de karaciğer fonksiyonunun biyokimyasal anormallikleriyle ilişkilendirilmiştir. Serum transaminazlarındaki sürekli artışlar (2 ya da daha fazla ölçümde normalin üst sınırının [NÜS] >3 katı), klinik çalışmalarda atorvastatin alan hastaların %0.7’sinde meydana gelmiştir. Karaciğer fonksiyonu 10, 20, 40 ve 80 mg dozlarında verilen atorvastatinle yapılan pazarlama öncesi ve pazarlama sonrası klinik çalışmalar sırasında izlenmiştir. Bu anormal bulguların görülme sıklığı, 10, 20, 40 ve 80 mg için sırasıyla %0.2, %0.2, %0.6 ve %2.3’tür. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavi kesildiğinde transaminaz düzeyleri tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Hastaların çoğu, azaltılmış atorvastatin dozuyla tedaviye, sekel görülmeden devam etmiştir. Karaciğer fonksiyon testlerinin tedaviden önce ve tedaviye başlandıktan veya herhangi bir doz artımından sonraki 12. haftada ve sonra da periyodik olarak (örn. altı ayda bir) yapılması önerilir. Atorvastatinle karaciğer enzim değişiklikleri genelde tedavinin ilk 3 ayında meydana gelir. Transaminaz seviyeleri yükselen hastaların, anormal bulgular ortadan kalkana kadar izlenmesi gerekir. ALT ya da AST’de NÜS’ün >3 katı sürekli bir artış olursa, doz azaltımı ya da CADUET’in kesilmesi önerilir. Atorvastatin transaminazlarda yükselmeye neden olur (bkz. Advers/Yan etkiler) CADUET, çok miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı geçirmiş olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan sürekli transaminaz artışları CADUET kullanımındaki kontrendikasyonlardır (bkz. Kontrendikasyonları). İskelet Kasına etkileri Miyoglobinüriye sekonder akut böbrek yetmezliğiyle nadir rabdomiyoliz vakaları, CADUET’in atorvastatin bileşeni ve HMG-CoA redüktaz inhibitör sınıfındaki diğer ilaçlarla da bildirilmiştir. Atorvastatinle tedavi edilen hastalarda komplike olmayan miyalji bildirilmiştir (bkz. Advers/Yan Etkiler). Kreatin fosfokinaz (CPK) değerlerinin NÜS’ün >10 kat artışı ile birlikte kas ağrıları ve kas zayıflığı olarak tanımlanan miyopati, yaygın miyalji, kas hassasiyeti ya da zayıflığı ve/veya kreatin fosfokinazın (CPK) belirgin artışı görülen tüm hastalarda düşünülmelidir. Hastalara, tanımlanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı şikayetlerini, özellikle de kırıklık ya da ateş ile birlikte seyrediyorsa, derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir. CPK seviyelerinde belirgin bir artış gözlendiği veya miyopatiden şüphelenildiği ya da teşhisi konulduğu takdirde CADUET tedavisi kesilmelidir. HMG-CoA redüktaz inhibitör sınıfındaki ilaçlarla yapılan tedavi sırasında miyopati riski, siklosporin, fibrik asit türevleri, eritromisin, klaritromisin, ritonavir+ sakinavir kombinasyonu veya lopinavir+ ritonavir, niasin veya azol antifungallerin aynı anda kullanımıyla artmaktadır. Bu ilaçların pek çoğu, sitokrom P450 3A4 metabolizmasını ve/veya ilaç taşınmasını inhibe eder. CYP 3A4, atorvastatin biyotransformasyonuna dahil olduğu bilinen birincil hepatik izozimlerdir.CADUET ve fibrik asit türevleri, eritromisin, klaritromisin, ritonavir+ sakinavir kombinasyonu veya lopinavir + ritonavir, bağışıklığı azaltan ilaçlar, azol antifungallar veya niasinin lipid düşürücü dozlarının birlikte kullanıldığı bir tedavi uygulamayı planlayan hekimler, potansiyel yararları ve riskleri dikkatlice tartmalı ve hastaları tedavinin ilk aylarında ve her bir ilacın doz artırımı sırasında herhangi bir kas ağrısı, hassasiyeti ya da zayıflığı ile ilgili belirti ya da semptomlara karşı dikkatle izlemelidir. Dolayısıyla, yukarıda adı geçen ilaçlarla eşzamanlı alındığında, atorvastatin bileşeni için daha düşük başlangıç ve idame dozları da düşünülmelidir. Fusidik asit tedavisi sırasında atorvastatine geçici olarak ara verilmesi uygun olabilir (bkz. İlaç Etkileşimleri). Bu tür durumlarda periyodik kreatin fosfokinaz (CPK) tayinleri düşünülebilir, ancak hastayı bu şekilde takip etmenin, ağır miyopati oluşumunu önleyeceğine dair bir güvence yoktur.   Atorvastatin/amlodipin, atorvastatin bileşeni nedeniyle kreatin fosfokinazda artışa neden olabilir (bkz. Advers/Yan Etkiler).  HMG-CoA redüktaz inhibitörleri sınıfına ait diğer ilaçlarla görüldüğü üzere, miyoglobinüriye sekonder olan akut böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği rabdomiyoliz vakaları nadir olarak rapor edilmiştir. Böbrek yetmezliği hikayesi, rabdomiyoliz gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Bu tür hastalar için iskelet kası üzerindeki etkilerin daha yakın izlenmesi faydalıdır.CADUET alan hastalarda, akut, ciddi derecede miyopatiyi düşündüren durumlar ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği (örn. ağır akut enfeksiyon, hipotansiyon, major cerrahi girişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen nöbetler) oluşumunu önceden hazırlayan bir risk faktörünü taşıyan her hastada tedavi geçici olarak durdurulmalı ya da kesilmelidir. Hipertansiyon kontrolü uygun amlodipin dozuyla sürdürülebilir.  Hemorajik inme: Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajik inme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin). Başlangıçta hemorajik inmesi olan hastalar, tekrarlayan hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibi görünmektedir (2 plaseboya karşı 7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (311’e karşı 265) ve KKH’ na bağlı olay (204’e karşı 123) daha düşük oranda idi.  Genel Uyarılar CADUET’in amlodipin bileşeninin neden olduğu vazodilatasyon başlangıçta kademeli olduğundan, amlodipinin oral uygulamasından sonra akut hipotansiyon nadiren bildirilmiştir. Yine de, özellikle şiddetli aort stenozu olan hastalarda, diğer periferik vazodilatörlerle de olduğu gibi CADUET uygulamasında dikkatli olunmalıdır.  CADUET ile tedaviyi başlatmadan önce, uygun diyet, egzersiz ve obez hastalarda kilo kaybı ile hiperkolesterolemi kontrol edilmeye çalışılmalı ve arka plandaki sağlık sorunları tedavi edilmelidir (bkz. Endikasyonları, Kullanım Şekli ve Dozu).  Konjestif Kalp Yetmezliği Olan Hastalarda Kullanım Genel olarak, kalp yetmezliği olan hastalarda kalsiyum kanal blokörleri dikkatli kullanılmalıdır. CADUET’in amlodipin bileşeni (günde 5‑10 mg), NYHA Sınıf III ya da IV kalp yetmezliği (bkz. Farmakolojik Özellikleri) olan ve ADE inhibitörleri, digoksin ve diüretiklerin stabil dozları ile tedavi edilen 1153 hasta ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Takip süresi, en az 6 ay, ortalama yaklaşık 14 ay sürmüştür. Hayatta kalma ya da kardiyak morbidite (yaşamı tehdit eden aritmi, akut miyokard enfarktüsü ya da kötüleşen kalp yetmezliği sonucu hastaneye yatırılma) üzerinde genel bir advers etkisi yoktur.   NYHA sınıf II/III kalp yetmezliği olan hastalarla yapılan ve toplam 697 hastayı içeren, 8-12 haftalık dört çalışmada, amlodipin ile plasebo karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalarda, egzersiz toleransı, NYHA sınıflandırması, semptomlar veya LVEF’ye ilişkin ölçümlere göre, kalp yetmezliğinin kötüleştiğine dair bir kanıt yoktur. Beta-Blokörün Kesilmesi CADUET’in amlodipin bileşeni bir beta-blokör değildir ve bu nedenle beta-blokörün aniden kesilmesine bağlı tehlikelere karşı hiçbir koruma sağlamaz; bu tür kesilmeler, beta-blokör dozunun kademeli olarak azaltılmasıyla yapılmalıdır. Endokrin Fonksiyon HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, CADUET’in atorvastatin bileşeni gibi kolesterol sentezi ile etkileşim gösterir ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini kesebilir. Klinik çalışmalar, atorvastatinin bazal plazma kortizol konsantrasyonunu düşürmediğini veya adrenal rezerve zarar vermediğini göstermiştir. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri, yeterli sayıda hasta üzerinde çalışılmamıştır. Premenopozal kadınlarda pituiter-gonadal eksen üzerindeki etkiler (eğer varsa) bilinmemektedir. Bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spironolakton ve simetidin gibi endojen steroid hormonların seviyelerini ya da aktivitelerini düşürebilecek ilaçlarla birlikte kullanılıyorsa dikkatli olunmalıdır.  MSS toksisitesi Atorvastatin çalışmaları:3 ay boyunca 120 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer bir dozda atorvastatin kalsiyum ile tedavi edilen dişi bir köpekte beyin kanaması görülmüştür. Atorvastatin kalsiyumun, en fazla 280 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer 11 haftalık artan dozlarından sonra, ölmek üzereyken sakrifiye edilmiş başka bir dişi köpekte, beyin kanaması ve optik sinir vakuolasyonu görülmüştür. 120 mg/kg dozda atorvastatin, maksimum 80 mg/gün insan dozuna göre, insan plazmasında eğri altındaki alanın yaklaşık 16 katı (EAA, 0-24 saat) sistemik maruziyete yol açmıştır. 2 yıllık bir çalışmada, 2 erkek köpekte (biri 10 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer bir dozda, diğeri ise 120 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer bir dozda atorvastatin kalsiyum ile tedavi edilmiş) tek tonik konvülsiyon görülmüştür. Farelerde, en fazla 400 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer veya sıçanlarda, en fazla 100 mg atorvastatin/kg/gün dozuna eşdeğer atorvastatin kalsiyum dozlarında, en fazla 2 yıllık kronik tedavi sonrasında MSS lezyonu gözlenmemiştir. Bu dozlar, atorvastatinin önerilen 80 mg/gün maksimum insan dozuna göre, insan EAA’sının (0-24) 8 ila 16 katı (sıçan) ve 6 ila 11 (fare) katıdır. HMG-CoA redüktaz sınıfının diğer üyeleriyle tedavi edilmiş köpeklerde, perivasküler kanamalar, ödem ve perivasküler boşlukların mononükleer hücre filtrasyonu ile karakterize edilen MSS vasküler lezyonlar gözlenmiştir. Bu sınıfa ait, kimyasal açıdan benzer bir ilaç, klinik olarak normal köpeklerde, önerilen en yüksek dozu alan insanlarda ortalama ilaç düzeyinin yaklaşık 30 katı daha yüksek plazma ilaç düzeyleri üretmiş bir dozda, doza bağımlı biçimde, optik sinir dejenerasyonu (retinogenikulat liflerin Wallerian dejenerasyonu) oluşturmuştur. Hastalar için bilgi:  CADUET’in atorvastatin bileşeninin ait olduğu HMG-CoA redüktaz inhibitör sınıfı ilaçlarla görülen miyopati riski nedeniyle, hastalara, tanımlanamayan kas ağrısı, hassasiyeti ya da zayıflığı şikayetlerini, özellikle de kırıklık ya da ateş ile birlikte seyrediyorsa, derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Araç ve Makine Kullanma Üzerine Etkileri Mevcut klinik deneyime göre, amlodipin ve atorvastatinin hastanın araç ve makine kullanma kabiliyetini bozması muhtemel değildir.

Pfizer GmbH, Gödecke, Freiburg-Almanya

CADUET   Amlodipin ve atorvastatinle kombinasyon tedavisi, eşzamanlı hipertansiyon ve dislipidemi tedavisi uygulanan 1092 hastayla yapılan çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Klinik çalışmalarda, amlodipin ve atorvastatinle kombinasyon tedavisine özgü bir advers olay gözlenmemiştir. Advers olaylar daha önce amlodipin ve/veya atorvastatinle rapor edilenlerle sınırlı kalmıştır (lütfen aşağıda ilgili advers olay deneyimlerine bakınız).   Genel olarak, amlodipin ve atorvastatinle kombinasyon tedavisi iyi tolere edilmiştir. Advers olaylar çoğunlukla hafif ila orta şiddette görülmüştür. Kontrollü klinik çalışmalarda, advers olay veya laboratuvar anormalliği nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebo verilen hastaların %4.0’ına kıyasla amlodipin ve atorvastatinin her ikisiyle tedavi gören hastaların yalnızca %5.1’i için gerekli olmuştur. Aşağıda verilen bilgiler, amlodipin ve atorvastatinle yapılan klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime dayanmaktadır.   Caduet’in Amlodipin Bileşeni   Amlodipin klinik çalışmalarda güvenlilik açısından 11000’den fazla hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Genel olarak, amlodipin tedavisi günde 10 mg dozuna kadar iyi tolere edilmiştir. Amlodipin tedavisi sırasında bildirilen advers reaksiyonların çoğu hafif veya orta derecededir.   Hipertansiyonu veya anginası olan hastalarla yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, çok yaygın görülen yan etkiler şunlardır:   Sinir sistemi bozuklukları: Baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans   Kardiyak bozuklukları: Palpitasyon   Vasküler bozuklukları: Sıcak basması   Gastrointestinal bozuklukları: Karın ağrısı, bulantı   Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozuklukları: Ödem, yorgunluk   Bu klinik çalışmalarda, amlodipinle ilgili klinik olarak anlamlı herhangi bir laboratuvar test anormalliği modeli görülmemiştir.   Amlodipinle pazarlama deneyiminde daha az yaygınlıkla gözlenen yan etkiler şunlardır:   Kan ve lenf sistemi bozuklukları: Lökopeni, trombositopeni.   Metabolizma ve beslenme bozuklukları Hiperglisemi.   Psikiyatrik bozuklukları: Uykusuzluk, duygudurum değişiklikleri   Sinir sistemi bozuklukları: Hipertoni, hipoestezi /parestezi, periferik nöropati, senkop, tat almada bozulma, tremor.   Göz bozuklukları: Görmede bozulma   Kulak ve iç kulak bozuklukları Kulak çınlaması   Vasküler bozuklukları: Hipotansiyon, vaskülit   Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları: Öksürük, dispne, rinit   Gastrointestinal bozuklukları: Barsak hareketlerinde bozulma, ağızda kuruluk, dispepsi (gastrit dahil), gingival hiperplazi, pankreatit, kusma   Deri ve deri altı doku bozuklukları: Alopesi, terlemede artış, purpura, cilt renginde değişiklik, ürtiker   Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları: Artralji, sırt ağrısı , kas krampları, miyalji.   Böbrek ve idrar bozuklukları: İşeme sıklığında artma, işeme bozukluğu, noktüri.   Üreme sistemi ve meme bozuklukları: Jinekomasti, impotans   Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozuklukları Asteni, keyifsizlik, ağrı   Araştırmalar Kilo artışı, kilo kaybı   Aşağıdaki etkiler, kontrollü klinik çalışmalarda veya açık etiketli çalışmalarda veya pazarlama deneyimlerinde, neden sonuç ilişkisi belirsiz şekilde amlodipin ile tedavi edilen hastaların ≤%1’inde fakat >%0.1’inde meydana gelmiş olup, doktoru olası bir ilişki hakkında uyarmak amacıyla listelenmiştir:   Kan ve lenf sistemi bozuklukları: Lökopeni, purpura, trombositopeni.   Psikiyatrik bozuklukları : Cinsel disfonksiyon (erkek** ve kadın), uykusuzluk, sinirlilik, depresyon, anormal rüyalar, anksiyete, kişilik kaybı.   Sinir sistemi bozuklukları:   Merkezi ve periferik sinir sistemi: Hipoestezi, periferik nöropati, parestezi, tremor, vertigo.   Göz bozuklukları: Anormal görme, konjonktivit, diplopi, göz ağrısı.   Kardiyak bozuklukları: Aritmi (ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil), bradikardi, göğüs ağrısı, hipotansiyon, periferik iskemi, senkop, taşikardi, postural baş dönmesi, postural hipotansiyon, vaskülit.   Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları : Dispne,** epistaksis.   Gastrointestinal bozuklukları: Anoreksi, konstipasyon, dispepsi, ** disfaji, diyare, şişkinlik, pankreatit, kusma, gingival hiperplazi.   Deri ve deri altı doku bozuklukları: Anjiyoödem, eritema multiforme, pruritus,** döküntü,** eritematoz döküntü, makülopapülar döküntü.   Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları:Artralji, artroz, kas krampları,** miyalji.   Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozuklukları :Alerjik reaksiyon, asteni, ** sırt ağrısı, sıcak basması, kırıklık, ağrı, titreme, kilo artışı, kilo kaybı.   ** Bu olaylar plasebo kontrollü çalışmaların %1’inden azında meydana gelmiştir, fakat bu yan etkilerin görülme sıklığı bütün çoklu dozlu çalışmalarda %1 ila %2 arasındadır.   Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Hiperglisemi, susuzluk hissi.   Sinir sistemi bozuklukları:Otonom Sinir Sistemi:Ağızda kuruluk, terlemede artış.   Böbrek ve idrar bozuklukları: İşeme sıklığında artma, işeme bozukluğu, noktüri.   Aşağıdaki olaylar kontrollü klinik çalışmalarda veya açık etiketli çalışmalarda veya pazarlama deneyimi sırasında amlodipinle tedavi edilen hastaların <%0.1’inde meydana gelmiştir. Kalp yetmezliği, nabızda düzensizlik, ekstrasistol, deride renk kaybı, ürtiker, deride kuruluk, alopesi, dermatit, kas güçsüzlüğü, seyirmeler, ataksi, hipertoni, migren, deride soğukluk ve yapışkanlık, apati, ajitasyon, amnezi, gastrit, iştah artışı, dışkıda yumuşama, öksürük, rinit, disüri, poliüri, parozmi, tat alma bozukluğu, anormal görsel odaklanma ve kseroftalmi.   Amlodipin tedavisi rutin laboratuvar testlerinde klinik açıdan anlamlı değişikliklere yol açmamıştır. Serum potasyum, serum glukoz, total trigliserid, total kolesterol, HDL kolesterol, ürik asit, kan üre azotu veya kreatininde klinik açıdan önemli değişikliklere yol açmamıştır.   Amlodipinin pazarlanması sonrasında nadiren bildirilmiş ve nedensel ilişkisi anlaşılamamış olan bir advers etki jinekomastidir.     Amlodipin kronik obstrüktif akciğer hastalığı, iyi kompanse konjestif kalp yetmezliği, periferik vasküler hastalığı, diyabeti ve anormal lipid profilleri olan hastalarda güvenli şekilde kullanılmıştır.   Seyrek olarak, pruritus, döküntü, anjiyoödem ve eritem multiformu içeren alerjik reaksiyon rapor edilmiştir. Çok seyrek olarak hepatit, sarılık ve hepatik enzimde artışlar da rapor edilmiştir (çoğunlukla kolestazla tutarlı olarak). Amlodipin kullanımıyla ilişkili olarak hastaneye yatırılmayı gerektirecek kadar şiddetli bazı vakalar rapor edilmiştir. Çoğu vakadaki nedensellik ilişkisi belirsizdir. Diğer kalsiyum kanal blokerleriyle olduğu üzere, seyrek olarak şu advers olaylar rapor edilmiştir ve altta yatan hastalığın doğal hikayesinden ayırt edilememektedir: miyokard enfarktüsü, aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil) ve göğüs ağrısı. Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş): Amlodipin çocuklarda iyi tolere edilir. Advers olaylar yetişkinlerde görülenlerle benzerlik göstermiştir. 268 çocukla yapılan bir çalışmada, en sık rapor edilen advers olaylar şunlardır:   Sinir sistemi bozuklukları: Baş ağrısı, baş dönmesi Vasküler bozuklukları: Vazodilatasyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları: Epitaksi Gastrointestinal bozuklukları:Abdominal ağrı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozuklukları: Asteni   Advers olayların çoğu hafif veya orta şiddettedir. Şiddetli advers olaylar (ağırlıklı olarak baş ağrısı) amlodipin 2.5 mg alanların %7.2’si tarafından, amlodipin 5 mg alanların %4.5’i tarafından ve plasebo alanların %4.6’sı tarafından yaşanmıştır. Çalışmayı bırakmanın en yaygın nedeni, kontrol altına alınmamış hipertansiyon olmuştur. Laboratuvar anormallikleri nedeniyle çalışmayı bırakan olmamıştır. Kalp atış hızında anlamlı bir değişiklik görülmemiştir.   CADUET’in Atorvastatin Bileşeni   Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers etkiler genelde hafif ve geçici olmuştur. 2502 hastanın katıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, atorvastatine bağlı advers etkiler nedeniyle tedaviyi bırakma oranı %2’den az olmuştur. Atorvastatinle ilgili olduğu düşünülen advers etkilerin en sık rastlananı kabızlık, gaz, dispepsi ve abdominal ağrıdır.   Medyan 53 hafta süreyle tedavi gören 16066 hastadan (7311 plaseboya karşı 8755 atorvastatin) oluşan plasebo kontrollü atorvastatin klinik çalışma veri tabanında, plasebo alan hastaların %4.0’ına kıyasla atorvastatin alan hastaların %5.2’si advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmayı bırakmıştır. Plasebo kontrollü klinik çalışmalara katılan hastaların rapor ettiği, atorvastatin tedavisiyle ilişkilendirilebilecek çok yaygın görülen (≥%1) advers olaylar şunlardır:   Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Nazofarenjit   Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Hiperglisemi   Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları :Faringolaringeal ağrı, epistaksis   Gastrointestinal bozuklukları:Diyare, dispepsi, bulantı, mide gazı.   Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları:Artralji, ekstremitede ağrı, kas iskelet sisteminde ağrı, kas spazmları, miyalji, eklemlerde şişme   Araştırmalar: Karaciğer fonksiyonu testinde anormallik, kan kreatin fosfokinaz düzeyinde artış   Plasebo kontrollü atorvastatin klinik çalışmalarında rapor edilen diğer advers olaylar şunlardır:   Psikiyatrik bozuklukları: Kabus   Göz bozuklukları: Bulanık görme   Kulak ve iç kulak bozuklukları: Tinnitus   Gastrointestinal bozuklukları: Abdominal rahatsızlık, geğirme   Hepato-bilier bozuklukları: Hepatit, kolestaz   Deri ve deri altı doku bozuklukları:

Karboplatin doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımı ile beklenen komplikasyonlar kemik iliği supresyonu ve/veya hepatik toksisitedir.

İlerlemiş over kanserinin başlangıç tedavisi: Karboplatin ilerlemiş over kanserinin başlangıç tedavisinde diğer uygun kemoterapi ilaçları ile saptanmış bir kombinasyonda endikedir. Böyle kabul görmüş bir kombinasyon rejimi karboplatin ile siklofosfamidden oluşmaktadır. İlerlemiş over kanserinin sekonder tedavisi: Daha önce sisplatin uygulanmış hastalar da dahil ilk kemoterapiden sonra nükseden over kanseri bulunan hastaların palyatif tedavisinde karboplatin endikedir. Karboplatin ayrıca küçük hücreli akciğer kanserinde de endikedir.

Karboplatin, antineoplastik olarak kullanılan bir platinyum bileşiğidir ve sisplatine benzer şekilde, DNA-protein çapraz-bağlanmadan ziyade belirgin olarak zincirler-arası DNA çapraz-bağlanma oluşturarak DNA’nın fonksiyonunu bozar. Bu hücre siklusuna spesifik olmayan bir etkidir.

Kreatinin klerensi yaklaşık 60 mL/dakika ya da üstünde olan hastalarda 300-500 mg/m² karboplatinin 30 dakika süreli intravenöz infüzyonundan sonra değişmemiş karboplatin plazma düzeyleri bifazik şekilde azalmaktadır. Başlangıç plazma yarı ömrü (alfa) 1.1 – 2 saat ve dağılım-sonrası plazma yarı ömrü (beta) 2.6 – 5.9 saat olarak saptanmıştır. Karboplatinin total vücut klerensi, sanal dağılım hacmi ve ortalama vücutta kalma süresi, sırasıyla, 4.4 L/saat, 16 L ve 3.5 saattir. Karboplatin çalışılan doz aralığında (300-500 mg/m²) doğrusal farmakokinetik göstermektedir. Karboplatin plazma proteinlerine bağlanmaz. Bununla beraber, karboplatinden oluşan platin geri dönüşümsüz olarak %30 oranında plazma proteinlerine bağlanır ve minimum yarı-ömrü 5 gün olacak şekilde vücuttan oldukça yavaş elimine olur. Karboplatinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir. Kreatinin klerensi yaklaşık 60 mL/dakika ya da üstünde olan hastalarda dozun % 65’i 12 saat ve %71’i 24 saat içinde idrarla atılmıştır. 24 saatlik idrardaki platinin tamamı karboplatin olarak bulunmuştur. Uygulanan platinin sadece % 3-5’i, 24 ile 96 saat içinde idrarla atılmıştır.

CARMEN 50 mg/5 mL İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon

Her bir flakon 10 mg/mL konsantrasyonda olacak şekilde 50 mg karboplatin ve enjeksiyonluk su k.m. 5 mL içerir.

Karboplatin, nefrotoksik ve ototoksik bileşiklerin toksik etkilerini artırabilir. Platin türevleri (karboplatin, sisplatin) ardışık infüzyon olarak uygulandığında gözlemsel araştırmalar taksan grubu bileşiklerden önce verildiğinde (dosetaksel, paklitaksel) toksisitede artış olasılığı göstermiştir. Östrojen bağımlı tümörlerde karayılan otu, dong quai gibi bitkisel ürün etkileşimlerinden kaçınılmalıdır.

CARMEN, ürünün bileşimindeki herhangi bir maddeye, sisplatin ya da diğer platin içeren bileşiklere aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. CARMEN, şiddetli kemik iliği supresyonu ya da anlamlı derecede kanaması olan hastalarda kullanılmamalıdır. CARMEN, hamilelik ve laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Karboplatin uzman hekim kontrolünde deneyimli personel tarafından kullanılmalıdır. Aluminyum karboplatin ile reaksiyona girerek çökelti oluşumuna ve potens kaybına neden olur. Bu nedenle, karboplatin hazırlanmasında ya da uygulanmasında, ilaç ile temas edebilecek aluminyum içeren iğne ya da intravenöz uygulama setleri kullanılmamalıdır. Monoterapi: Tek ilaç olarak karboplatinin reküran over kanseri bulunan hastalarda 4 haftada bir, 1. günde İ.V. yoldan 360 mg/m² dozda etkilidir. Siklofosfamid ile kombine tedavi: İlerlemiş over kanseri kemoterapisinde daha önce tedavi uygulanmamış hastalar için etkili bir kombinasyon tedavisi şöyledir: Karboplatin – 300 mg/m² İ.V. yoldan, her 4 haftada bir, 1. günde, altı siklüs       Siklofosfamid – 600 mg/m² İ.V. yoldan, her 4 haftada bir, 1. günde, altı siklüs Gerek monoterapi ve gerekse kombine tedavinin aralıklı kürleri, nötrofil sayısı en az 2,000 ve trombosit sayısı en az 100,000 oluncaya kadar tekrarlanmamalıdır. Doz ayarı: Daha önce tedavi uygulanmış hastalarda tedavi-öncesi trombosit sayısı ve performans durumu, miyelosupresyonun şiddetini anlamak için önemli prognostik faktörlerdir. Monoterapi ya da kombine tedavi için aşağıdaki tabloda gösterilen doz ayarlamaları over kanseri bulunan ve daha önce tedavi uygulanmış ya da uygulanmamış hastalarda yapılmış kontrollü çalışmalardan alınmıştır. Kan sayımları her hafta yapılmıştır ve önerilerde tedavi-öncesi en düşük trombosit ya da nötrofil değerleri esas alınmıştır.   Karboplatin genelde 15 dakika veya daha uzun sürede infüzyon ile uygulanır. Tedavi öncesi veya tedavi sonrası hidratasyon veya zorlu diüreze gerek yoktur. Böbrek Yetmezliği: Kreatinin klerens değeri 60 mL/dakika’nın altında olan hastalarda ciddi kemik iliği supresyonu riski yüksektir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda tek başına ve aşağıdaki doz tablosuna göre uygulandığında ciddi lökopeni, nötropeni, trombositopeni insidansı %25 olmuştur.   Başlangıç Kreatinin Klerens Değeri 1. Günde Önerilen Doz 41-59 mL/dakika 250 mg/m² 16-40 mL/dakika 200 mg/m² Ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalar (kreatinin klerensi 15 mL/dakika’nın altında) için eldeki veriler, tedavi önerisi yapmak için yeterli değildir. Bu doz önerileri ilk tedavi kürü için geçerlidir. Sonraki dozlar kemik iliği supresyonu derecesine bağlı olarak hastanın toleransına göre ayarlanmalıdır. Formül Dozlaması: Karboplatinin ilk dozunun saptanması için diğer bir yöntem de hastanın daha önceki böbrek fonksiyonu veya böbrek fonksiyonu ve istenilen en düşük trombosit düzeyine dayanan bir formülün kullanılmasıdır. Calvert çalışmasında hastanın glomerüler filtrasyon hızı (mL/dakika olarak GFR) ve konsantrasyona karşı zaman eğrisi altındaki karboplatin hedef alanı (mg/mL.dakika olarak EAA) esas alınarak dozun hesaplandığı basit bir formül önerilmiştir. Toplam doz (mg)=(hedef EAA) X (GFR + 25) Not: Calvert formülü ile toplam karboplatin dozu mg/m² olarak değil, mg olarak hesaplanmıştır. Hedef EAA değeri karboplatin monoterapisinde 4-6 mg/mL.dakika’dır ve daha önce tedavi uygulanmış hastalarda en uygun doz aralığını verir.    Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekebilir. Seyreltme: Karboplatin, enjeksiyonluk %5 dekstroz veya enjeksiyonluk % 0.9 sodyum klorür ile 0.5 mg/mL gibi düşük konsantrasyonlara kadar seyreltilebilir. Stabilite: Tarif edildiği şekilde hazırlanan karboplatin solüsyonları oda ısısında (25ºC) 8 saat süreyle stabildir. Formülasyon antibakteriyel koruyucu içermediğinden, karboplatin solüsyonlarının sulandırıldıktan 8 saat sonra atılmaları önerilmektedir. Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül ve renk kontrolü için gözle incelenmelidir. İlacın Kullanımına İlişkin Güvenlik Önlemleri: Parenteral ilaçların hazırlanması ve seyreltilmesi sırasında bir biyolojik çalışma kabini kullanılmalı ve atılabilir cerrahi eldiven ve maskeler giyilmelidir. İlacın çalışma alanının ve sağlık personelinin ilacın uygulanmasında kontaminasyonunu önlemek için uygun teknikler kullanılmalıdır. Ayrıca iğne, şırınga, flakon, ampul ve kullanılmayan ilaçlar dikkatle ve doğru olarak atılmalıdır.

CARMEN 150 mg/15 mL İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon, 1 flakonluk ambalajda CARMEN 450 mg/45 mL İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon, 1 flakonluk ambalajda

CARMEN’i, 25° C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız, ışıktan koruyunuz. Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. CARMEN, seyreltildikten sonra 25° C’nin altındaki oda sıcaklığında 8 saat stabil kalır.

CARMEN 50 mg/5 mL İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon, koruyucu blister içinde 1 flakon içeren karton kutuda ambalajlanır.

Karboplatin antikanser kemoterapisi uygulaması konusunda uzman ünitelerde ve mutlaka antikanser kemoterapisi konusunda uzman bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır. Kemik iliği supresyonu (lökopeni, nötropeni ve trombositopeni) doza bağlıdır ve aynı zamanda doz kısıtlayıcı toksisitedir. Karboplatin tedavisi sırasında ve düzelme sağlanıncaya kadar kan sayımı sık kontrol edilmelidir. Genelde karboplatinin aralıklı monoterapi kürleri lökosit, nötrofil ve trombosit sayıları normale dönünceye kadar tekrarlanmamalıdır. Anemi kümülatif olduğundan, karboplatin tedavisi sırasında, özellikle uzun süreli tedavi uygulanan hastalarda transfüzyon gerekebilir. Özellikle sisplatin içeren rejimler ile olmak üzere daha önce tedavi uygulanmış olan hastalarda kemik iliği supresyonu artmaktadır. Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda da kemik iliği supresyonu artmaktadır. Karboplatinin nefrotoksisite potansiyeli sınırlıdır fakat aminoglikozidlerle eşzamanlı kullanımı nefrotoksisite ve/veya ototoksisitenin artmasına neden olmuştur. Bu iki ilaç bir hastaya birlikte verilecekse dikkatli olunması gerekir. Karboplatin, önceden emetojenik tedavi uygulanmış olan hastalarda daha ciddi kusmaya neden olabilir. Önceden antiemetik tedavi uygulanması ile kusmanın insidans ve şiddeti azalmaktadır. Periferik nörotoksisite sık olmamakla beraber, 65 yaşın üstündeki hastalar ve daha önce sisplatin uygulanmış hastalarda bu insidans artmaktadır. Prospektüste önerilenden yüksek dozlarda uygulanan karboplatinden sonra, ışığa ve renklere karşı tam olabilen, görme kaybı bildirilmiştir. Diğer platin koordinasyon bileşiklerinde olduğu gibi, karboplatine alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bunlar uygulamadan sonraki dakikalar içinde meydana gelebilir ve uygun destek tedavisi ile kontrol altına alınmalıdır. Daha önce platin tedavisine maruz kalmış hastalarda, anafilaksi de dahil olmak üzere, alerjik reaksiyon riski yüksektir. Karboplatinin yüksek dozları (önerilen dozun 4 katının üstünde) karaciğer fonksiyon testlerinde anormalliklere neden olmuştur. Karboplatinin hazırlanması ya da uygulanmasında ilaç ile temas edebilecek aluminyum kısımlar içeren iğne ya da intravenöz uygulama setleri kullanılmamalıdır. Aluminyum, karboplatin ile reaksiyona girebilir, çökelti oluşmasına ve potens kaybına neden olabilir. Pediyatrik kullanım: Çocuklarda etkinliği ve güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Geriyatrik kullanım: Yaşlılarda böbrek fonksiyonları azaldığından doz ayarlamasına dikkat edilmelidir. Araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisi: Merkezi sinir sistemi ve duyusal fonksiyonlar üzerine olan yan etkileri nedeniyle araç ve makina kullanımını etkileyebilir. Gebelikte kullanım: Gebelik kategorisi D’dir. Karboplatin gebe kadınlara uygulandığında fötusta hasara neden olabilir. Gebe kalma olasılığı bulunan kadınlar karboplatin tedavisi uygulanmakta iken hamile kalmamaları konusunda uyarılmalıdır. Emziren annelerde kullanım: Karboplatinin süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Anneye karboplatin tedavisi uygulanıyorsa emzirmenin durdurulması önerilmektedir.

Karboplatinin over kanserinin başlangıç tedavisinde siklofosfamid ile kombine halde veya over kanserinin sekonder tedavisinde tek ilaç olarak uygulandığında görülen advers olaylar aşağıda belirtilmiştir.   Çok yaygın (≥1/10); yaygın ≥1/100, <1/10); yaygın olmayan(≥1/1000, <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Çok Yaygın: Trombositopeni, nötropeni, lökopeni, anemi, infeksiyon. Yaygın: Kanama. Gastrointestinal hastalıklar: Çok Yaygın: Bulantı, kusma ve diğer gastrointestinal yan etkiler Yaygın: Kabızlık, diyare, stomatit Sinir sistemi hastalıkları: Çok yaygın: Merkezi nörotoksisite, periferal nöropati, ototoksisite. Yaygın: Diğer duyusal yan etkiler, görmede bozukluk Böbrek ve idrar hastalıkları: Çok yaygın: Kan üre değerlerinde yükselmeler. Yaygın: Serum kreatinin değerlerinde yükselmeler, genitoüriner. Hepato-bilier hastalıkları: Çok yaygın: SGOT ve alkalin fosfotaz artışı Yaygın: Bilirubin artışı Deri ve deri altı doku hastalıkları: Çok yaygın:Alopesi Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Çok yaygın:Ağrı,asteni, kardiyovasküler Yaygın: Mukozit Araştırmalar Çok yaygın: Sodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyum elektrolit kaybı Aşağıdaki advers olayların insidansı, çeşitli tiplerde tümör bulunan ve monoterapi olarak karboplatin uygulanan hastalardan elde edilen verilere dayalıdır. Hematolojik Toksisite: Hastalarda trombositopeni, nötropeni ve lökopeni görülmüştür. Monoterapi uygulamasında çukur düzey genelde 21. günde meydana gelmiştir. 28. günde hastaların çoğunda trombosit sayısının 100,000/mm³, nötrofil sayısının 2,000/mm³, lökosit sayısının 4,000/mm³ ’ün üzerine çıktığı bildirilmiştir. Kemik iliği supresyonu böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda genelde daha ciddi derecededir. Hematolojik etkiler genelde geri dönüşümlü olsa da karboplatin tedavisi uygulanan hastaların % 5’inde infeksiyöz ya da hemorajik komplikasyonlara neden olmuştur. Nötropenik hastalarda ateş de bildirilmiştir. Tedavinin başlangıcında hemoglobin düzeyi 11 g/dL’nin üzerinde olan hastalarda bu düzeyin altına düşen değerler ile anemi görülmüştür. Anemi insidansı karboplatine maruziyet arttıkça yükselir. Karboplatin diğer kemik iliği supresyonu meydana getiren ilaçlarla veya radyoterapi ile birlikte uygulandığında kemik iliği supresyonu daha ciddi olabilir. Gastrointestinal Toksisite: Hastalarda kusma meydana gelmiştir ve bunların bazıları ciddi derecededir. Monoterapi veya kombine olarak uygulanan karboplatin, sisplatine göre anlamlı derecede daha az emetojeniktir. Bulantı ve kusma genelde tedavinin ilk 24 saati içinde kesilir ve çoğunlukla antiemetik tedaviye cevap verir. Karboplatinin kesin etkinlik verileri bulunmamakla beraber, tek intravenöz uygulama süresinin 24 saate uzatılması ya da toplam dozun 5’e bölünerek ardışık 5 gün içinde uygulanmasının, tek doz aralıklı uygulamaya göre daha az oranda şiddetli kusmaya neden olduğu bildirilmiştir. Sık görülen diğer gastrointestinal etkiler ağrı, diyare ve konstipasyondur. Nörotoksisite: Karboplatin uygulanan hastalarda periferik nöropatiler görülmüştür. En sık görülen ise hafif parestezidir. Karboplatin, sisplatin’e göre çok daha az nörolojik yan etkiler oluşturmaktadır. Bununla beraber, yaşları 65 ve üstünde olan ve/veya daha önce sisplatin uygulanmış hastalarda periferik nöropati riskinin arttığı görülmektedir. Nadiren ototoksisite, görme bozukluğu ve tat almada değişiklik gibi diğer duyusal anormallikler bildirilmiştir. Nefrotoksisite: Sisplatinin aksine karboplatinin genelde yüksek hacimli sıvı hidratasyonu ve/veya zorlu diürez olmaksızın uygulanmasına rağmen, anormal böbrek fonksiyonu testlerinin görülmesi sık değildir. Bildirilen anormal böbrek fonksiyon testi insidansı serum kreatinin için % 6 ve kan üre azotu için % 14’tür. Hepatik Toksisite: Başlangıç değerleri normal olan hastalarda anormal karaciğer fonksiyon testi insidansları; total bilirubin % 5, SGOT % 15 ve alkalen fosfataz % 24 olarak bildirilmiştir. Bu anormallikler olguların yaklaşık yarısında genelde hafif derecede ve geri dönüşümlü olmuştur. Elektrolit Değişiklikleri: Hastaların bazılarında serum sodyum, potasyum, kalsiyum ve magnezyum seviyelerinde anormal derecede düşmeler bildirilmiştir. Alerjik Reaksiyonlar: Karboplatine aşırı duyarlılık hastaların % 2’sinde bildirilmiştir. Bu alerjik reaksiyonların türü ve ciddiyeti diğer platin içeren bileşikler ile bildirilenlere benzerdir. Enjeksiyon Bölgesi Reaksiyonları: Pazarlama sonrası izlemelerde kızarma, şişme ve ağrıyı içeren enjeksiyon bölgesi reaksiyonları bildirilmiştir. Diğer Olaylar: Çeşitli advers etkilerden en sık bildirilenler ağrı ve astenidir. Bu yan etkilerin tümör ve anemi ile bağlantılı olma ihtimalleri vardır. Alopesi bildirilmiştir (% 3). Hastaların % 6 veya daha azında kardiyovasküler, genitoüriner, solunum ve mukoza ile ilgili yan etkiler bildirilmiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.