Sandimmun-Neoral 100 Mg 50 Kapsul

Belirti ve semptomlar: Atomoksetin doz aşımı ile ilgili klinik çalışma deneyimi sınırlıdır. Klinik çalışmalarda ölümcül doz aşımı görülmemiştir. Pazarlama sonrasında, atomoksetinin ölümcül olmayan akut ve kronik doz aşımı bildirimleri görülmüştür. Akut ve kronik doz aşımlarına eşlik eden en yaygın bildirilen semptomlar uyuklama, ajitasyon, hiperaktivite, anormal davranış ve gastrointestinal semptomlar olmuştur. Bu olayların çoğu hafif-orta şiddette olmuştur. Hafif-orta derecede sempatik sistem aktivasyonu ile ilişkili belirti ve semptomlar da (ör. midriyazis, taşikardi, ağız kuruluğu) gözlenmiştir. Gözlenen bu semptomlar tüm hastalarda düzelmiştir.   Tedavi: Solunum yolu açık tutulmalıdır. Uygun semptomatik ve destekleyici önlemlerin yanı sıra kardiyak ve yaşamsal belirtilerin izlenmesi önerilir. Gastrik lavaj, atomoksetinin ağız yoluyla alınmasından kısa süre sonra uygulandığında endike olabilir. Emilimi sınırlamak için aktif kömür faydalı olabilir. Atomoksetin proteinlere yüksek oranda bağlandığı için, doz aşımı tedavisinde diyalizin yararlı olması beklenmemektedir.  

Strattera, 6 yaş ve üzerindeki çocuklarda Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu’nun (DEHB) tedavisinde, ergenlerde ise daha kapsamlı bir tedavi programının parçası olarak endikedir. DEHB tedavisinde tedavi uzmanı tarafından başlatılmalıdır. Tanı DSM-IV kriterlerine ya da ICD-10’daki kılavuzlara göre yapılmalıdır.   Atomoksetinin antidepresan bir etkisi olmayıp sadece DEHB tedavisinde endikedir.   Bu ürünün güvenli kullanımı için ek bilgi: Bir kapsamlı tedavi programı, genellikle psikolojik, eğitim amaçlı ve sosyal ölçümleri içerir ve kısa dikkat süresi, dikkatin çabuk dağılması, emosyonel labilite, impulsivite, orta ile şiddetli düzeyde hiperaktivite, minör nörolojik belirtiler ve anormal EEG gibi semptomlar ile karakterize davranışsal bir sendromu olan çocukları stabilize etmeyi amaçlar. Öğrenme yetisi bozulabilir ya da etkilenmeyebilir.   Bu sendromu olan çocukların hepsinde farmakolojik tedavi endike değildir ve ilacın kullanımına yönelik karar çocuğun semptomlarının şiddetinin, çocuğun yaşı ve semptomlarının sürekliliği ile ilişkilendirilerek yapılan kapsamlı bir değerlendirme temel alınarak verilmelidir.

Atomoksetin yüksek derecede selektif ve potent bir pre-sinaptik noradrenalin taşıyıcısı inhibitörü olup, bu etki mekanizması serotonin veya dopamin taşıyıcılarını doğrudan etkilemediği kabul edilmektedir. Atomoksetin, diğer noradrenerjik reseptörler ya da diğer nörotransmiter taşıyıcıları veya reseptörlerine karşı minimal bir afiniteye sahiptir.   Atomoksetin psikostimülan ve amfetamin türevi değildir. Erişkinlerde atomoksetin ve plasebonun etkilerinin karşılaştırıldığı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kötüye kullanım potansiyeli çalışmasında atomoksetin stimülan veya öfori oluşturucu özellikler içerdiğini düşündürecek bir yanıt şekli ile ilişkisi bulunmamıştır.   6 yaş ve üzeri Çocuklar ve Ergenler: Strattera’nın etkileri, yapılan klinik araştırmalarda Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) olan 4000’i aşkın çocuk ve ergen üzerinde araştırılmıştır. Strattera’nın DEHB tedavisindeki akut etkinliği 6 ile 9 hafta arasında süren, altı randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma ile gösterilmiştir. DEHB’nin belirti ve semptomları Strattera ve plasebo verilen hastalar için başlangıçtan son noktaya kadar olan ortalama değişikliklerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Atomoksetin altı çalışmanın her birinde DEHB belirti ve semptomlarının azaltılmasında plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün bulunmuştur.   Buna ilaveten, atomoksetinin semptom yanıtının korunmasındaki etkinliği 400’ün üzerindeki hastada öncelikli olarak Avrupa’da yürütülen 1 yıllık, plasebo kontrollü bir çalışma ile ortaya konulmuştur (yaklaşık 3 aylık açık etiketli akut tedaviyi takiben, 9 aylık çift-kör, plasebo kontrollü idame tedavisi). 1 yılın sonunda nüks eden hastaların oranı atomoksetin ve plaseboda sırasıyla %18.7 ve %31.4’tür. 1 yıllık atomoksetin tedavisinin ardından ek olarak 6 ay daha atomoksetin kullanan hastalarda nüks olasılığı daha az görülmüş ya da aktif tedaviden plasebo kullanımına geçenlerde kısmi semptomların geri gelmesi/tekrar görülmesi %2’ye kıyasla %12 olmuştur. Çocuklar ve ergenlerde uzun süreli tedavi boyunca devam eden tedavinin periyodik değerlendirmesi yapılmalıdır.   Strattera günde tek doz olarak veya sabah ve öğleden sonraları geç saatte bölünmüş dozlar şeklinde uygulandığında etkili olmuştur. Günde bir kez uygulanan Strattera, plasebo ile karşılaştırıldığında DEHB semptomlarında istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla bir azalma sağlamıştır.   Atomoksetin DEHB ve eşlik eden kronik motor tikleri ya da Tourette bozukluğu olan hastalarda tikleri kötüleştirmez.   DEHB olan 536 yetişkin hasta 10 hafta süren, 2 randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmaya katılmıştır.   Hastalar verdikleri yanıta göre günde 60 ile 120 mg aralığında titre edilerek günde iki kez Strattera almışlardır. Her iki çalışmada da ortalama nihai Strattera dozu günde yaklaşık 95 mg olmuştur. Her iki çalışmada da, DEHB semptomları CAARS ölçeğinden elde edilen DEHB semptom puanlarına göre Strattera ile istatistiksel olarak anlamlı derecede iyileşme göstermiştir. Yetişkinlerde, semptomların düzelmesi çocuklardakine kıyasla daha azdır. Yetişkinlerdeki uzun dönem idame etkisi gösterilmemiştir

Atomoksetinin çocuk ve ergenlerdeki farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Atomoksetinin farmakokinetiği 6 yaşın altındaki çocuklarda araştırılmamıştır.   Atomoksetin oral uygulama sonrasında iyi emilir ve yiyeceklerden çok az etkilenir. Başlıca, sitokrom P450 (CYP2D6) enzimatik yolak üzerinden oksidatif metabolizma ve ardından glukuronidasyon ile elimine edilir. Atomoksetin yaklaşık 5 saatlik bir yarı-ömre sahiptir. Nüfusun bir bölümü (beyaz ırkın yaklaşık %7 ve siyah ırkın %2’si) CYP2D6 ile metabolize edilen ilaçları yavaş metabolize etmektedir. Bu kişiler bu yolakta azalmış bir aktiviteye sahip olup, bu da normal aktiviteye sahip olanlarla (hızlı metabolize edenlerle) kıyaslandığında, atomoksetinin 10 misli daha yüksek EAA değerlerine, 5 misli daha yüksek doruk plazma konsantrasyonlarına ve daha yavaş atılmasına (plazma yarı-ömrü yaklaşık 24 saat) neden olmaktadır. Fluoksetin, paroksetin ve kinidin gibi CYP2D6’yı inhibe eden ilaçlar maruz kalmada benzer artışlara neden olur.   Atomoksetin farmakokinetiği başlıca popülasyon farmakokinetik çalışmaları kullanılan seçilmiş klinik çalışmalarda 400’den fazla çocuk ve ergende değerlendirilmiştir. Çocuklar, ergenler ve yetişkinlerden tek doz ve kararlılık durumu bireysel farmakokinetik verileri de elde edilmiştir. Dozlar mg/kg temelinde normalleştirildiğinde, çocuk, ergen ve yetişkinlerde benzer yarı-ömür, Cmaks ve EAA değerleri gözlenmiştir. Vücut ağırlığına göre düzeltme sonrasında klerens ve dağılım hacmi de benzer olmuştur.   Emilim ve dağılım: Atomoksetin oral uygulama sonrasında, hızlı metabolize edenlerde %63 ve yavaş metabolize edenlerde %94’lük bir mutlak biyoyararlanım ile hızla emilir. Maksimal plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) dozun yaklaşık 1 ila 2 saat sonrasında ulaşılır.   Strattera aç ya da tok karnına uygulanabilir. Yetişkinlerde standart yağ oranı yüksek bir öğün ile birlikte Strattera uygulanması atomoksetinin oral emilim düzeyini (EAA) etkilememiş, ancak emilme hızını düşürerek, %37 daha düşük Cmaks değerine neden olmuş ve Tmaks süresini 3 saat geciktirmiştir. Çocuk ve ergenlerdeki klinik çalışmalarda, Strattera’nın yiyeceklerle birlikte uygulanması %9’luk daha düşük bir Cmaks değerine yol açmıştır.   İntravenöz uygulama sonrasındaki kararlı durum dağılım hacmi 0.85 L/kg olup, atomoksetinin başlıca toplam vücut sıvısına dağıldığına işaret etmektedir. Vücut ağırlığına göre normalleştirme sonrasında dağılım hacmi, farklı vücut ağırlığındaki hastaların tümünde benzerdir. Terapötik konsantrasyonlarda plazmadaki atomoksetinin %98’i başlıca albumin olmak üzere, proteinlere bağlanır.   Metabolizma ve Atılım: Atomoksetin başlıca CYP2D6 enzimatik yolağı üzerinden metabolize edilir. Bu yolakta azalmış bir aktiviteye sahip kişilerde (yavaş metabolize edenler) normal aktiviteye sahip kişilere (hızlı metabolize edenler) kıyasla daha yüksek atomoksetin plazma konsantrasyonları görülür. Zayıf metabolize edenler için, hızlı metabolize edenlere kıyasla atomoksetin EAA değeri yaklaşık 10 misli ve Css,maks değeri yaklaşık 5 misli daha yüksektir. CYP2D6 yavaş metabolize edenleri belirlemek için laboratuvar testleri mevcuttur. Strattera’nın fluoksetin, paroksetin veya kinidin gibi potent CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte uygulanması plazmada atomoksetine maruziyet oranında önemli derecede artışa neden olur ve doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler). Atomoksetin CYP2D6 yolağını inhibe etmemiş veya indüklememiştir.    CYP2D6 durumuna bakmaksızın, oluşan majör oksidatif metabolit 4-hidroksiatomoksetin olup, bu glukuronidasyona uğrar. 4-hidroksiatomoksetin bir norepinefrin taşıyıcısı inhibitörü olarak atomoksetin ile eşdeğer güce sahiptir, ancak plazmada çok daha düşük konsantrasyonlarda dolaşımda bulunur (hızlı metabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun %1’i, ve yavaş metabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun %0.1’i). 4-hidroksiatomoksetin başlıca CYP2D6 tarafından oluşturulur, ancak yavaş metabolize edenlerde 4-hidroksiatomoksetin daha yavaş bir hızla çeşitli diğer sitokrom P450 enzimleri tarafından oluşturulur. N-desmetilatomoksetin CYP2C19 ve diğer sitokrom P450 enzimleri tarafından oluşturulur, ancak atomoksetine kıyasla önemli derecede daha az aktiviteye sahiptir ve plazmada daha düşük konsantrasyonlarda dolaşır (hızlı metabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun %5’i ve yavaş metabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun %45’i).    Yetişkin hızlı metabolize edenlerde oral uygulama sonrasında atomoksetin ortalama ölçülen plazma klerensi 0.35 L/saat/kg ve ortalama yarılanma ömrü 5.2 saattir. Atomoksetinin yavaş metabolize edenlere oral uygulanmasını takiben, ortalama ölçülen plazma klerensi 0.03 L/saat/kg ve ortalama yarılanma ömrü 21.6 saattir. Yavaş metabolize edenler için, hızlı metabolize edenlere kıyasla atomoksetin EAA değeri yaklaşık 10 misli ve Css,maks değeri yaklaşık 5 misli daha yüksektir. 4-hidroksiatomoksetin eliminasyon yarı ömrü hızlı metabolize eden kişilerde N-desmetilatomoksetininki ile benzer (6 ila 8 saat) iken, yavaş metabolize eden kişilerde N-desmetilatomoksetin yarı ömrü çok daha uzundur (34 ila 40 saat)    Atomoksetin esasen 4-hidroksiatomoksetin-O-glukuronid şeklinde başlıca idrarla (dozun %80’den fazlası) ve daha az oranda da dışkı ile (dozun %17’den azı) atılır. Strattera’nın yalnızca küçük bir kısmı (dozun %3’ten azı) değişmeden atomoksetin şeklinde atılır.   Özel Popülasyonlar:   Karaciğer yetmezliği: Atomoksetin maruziyeti (EAA), normal kişilere kıyasla hızlı metabolize eden orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B) bulunan kişilerde 2 misli ve hızlı metabolize eden ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) bulunan kişilerde 4 misli artmıştır. Orta veya ağır derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).   Böbrek yetmezliği: Son dönem böbrek hastalığı bulunan hızlı metabolize eden kişilerde sağlıklı kişilere kıyasla atomoksetine sistemik olarak maruziyet daha yüksek olmuştur (yaklaşık %65’lik bir artış), ancak maruziyet mg/kg doza göre düzeltildiğinde bir farklılık görülmemiştir. Bu nedenle Strattera son dönem böbrek hastalığı veya daha düşük düzeyde böbrek yetmezliği bulunan DEHB hastalarında normal doz rejimi kullanılarak uygulanabilir.   Yaşlılar: Atomoksetin farmakokinetiği yaşlı popülasyonda değerlendirilmemiştir.   Pediatrik: Atomoksetinin çocuk ve ergenlerdeki farmakokinetiği yetişkinlerdeki ile benzerdir. Atomoksetin farmakokinetiği 6 yaş altındaki çocuklarda değerlendirilmemiştir.    Cinsiyet: Cinsiyet atomoksetinin yapısını etkilememiştir.   Etnik köken: Yavaş metabolize edenlerin beyaz ırkta daha yaygın olması dışında etnik köken atomoksetinin yapısını etkilememiştir.  

Kapsül

Her bir kapsül, 25 mg atomoksetine eşdeğer miktarda atomoksetin hidroklorür içerir. Diğer maddeler: FD&C Mavi 2 (Indigo karmin) E132 ve titanyum dioksit E171 STRATTERA 25 mg kapsüller opak mavi (kapak) ve opak beyaz (gövde) renkte olup, siyah mürekkeple kapakta “Lilly 3228” ve gövdede “25 mg” basılıdır.

Diğer ilaçların atomoksetin üzerine olan etkileri:   MAOİ’leri: Atomoksetin MAOİ’leri ile birlikte veya MAOİ ile tedavi kesildikten sonra en az 2 hafta süresince kullanılmamalıdır (bkz. Kontrendikasyonlar).   CYP2D6 inhibitörleri (örn. fluoksetin, paroksetin): Atomoksetin esas olarak CYP2D6 yoluyla 4-hidroksiatomoksetine metabolize edilir. CYP2D6 metabolizması hızlı olan hastalarda, seçici CYP2D6 inhibitörleri atomoksetin kararlı durum plazma konsantrasyonlarını CYP2D6 metabolizmaları yavaş olan hastalarda gözlenen düzeylere benzer düzeylere çıkarabilir. Atomoksetin, paroksetin, fluoksetin ve kinidin gibi CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Tek başına atomoksetine kıyasla, paroksetin veya fluoksetin ile tedavi edilen hızlı metabolize eden hastalarda, atomoksetin EAA değeri yaklaşık 6-8 kat ve Css,maks değeri yaklaşık 3-4 kat daha büyüktür.   In vitro çalışmalar, CYP2D6 metabolizması yavaş olan hastalarda sitokrom P450 inhibitörleri ile birlikte uygulanmasının atomoksetinin plazma konsantrasyonlarını artırmadığını düşündürmektedir.   Salbutamol: Salbutamolün kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri potansiyalize edebileceğinden yüksek doz nebulize edilen ya da sistematik olarak uygulanan (oral veya intravenöz) salbutamol (veya diğer beta2 agonistleri) ile tedavi edilen hastalara, atomoksetin dikkatle uygulanmalıdır.   Atomoksetin, diğer QT uzamasına yol açan ilaçlar (nöroleptikler, sınıf IA ve III antiaritmikler, moksifloksasin, eritromisin, metadon, meflokuin, trisiklik antidepresanlar, lityum veya sisaprid gibi), elektrolit dengesizliğine sebep olan ilaçlar (tiazid diüretikleri gibi) ve CYP2D6’yı inhibe eden ilaçlarla birlikte kullanıldığında QT aralığı uzamasında potansiyel artış riski vardır.   Nöbetler atomoksetinle birlikte görülen potansiyel risktir. Nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen antidepresanlar, nöroleptikler, meflokuin, buproprion veya tamadol gibi ilaçlarla birlikte kullanımda dikkatli olunması tavsiye edilir.   Vazopresör Bileşikler: Kan basıncı üzerine olan potansiyel etkileri nedeniyle, atomoksetinin presör bileşiklerle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.   Noradrenalini Etkileyen İlaçlar: Potansiyel aditif veya sinerjik farmakolojik etkiler nedeniyle noradrenalini etkileyen ilaçlar atomoksetin ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. İmipramin, venlafaksin ve mirtazapin gibi antidepresanlar ile psödoefedrin veya fenilefrin gibi dekonjestanlar örnek olarak gösterilebilir.   Gastrik pH’ı Etkileyen İlaçlar: Gastrik pH düzeyini yükselten ilaçlar (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit, omeprazol) atomoksetin biyoyararlanımını etkilememiştir.   Plazma Proteinine Yüksek Oranda Bağlanan İlaçlar: Atomoksetin ile birlikte terapötik konsantrasyonlarda diğer ileri derecede bağlanan ilaçlarla in vitro ilaç uzaklaştırma çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Varfarin, asetilsalisilik asit, fenitoin veya diazepam atomoksetinin insan albüminine bağlanmasını etkilemediği gibi benzer şekilde, atomoksetin de bu bileşiklerin insan albüminine bağlanmasını etkilememiştir.   Atomoksetinin diğer ilaçlar üzerine etkileri: Sitokrom P450 Enzimleri: Atomoksetin CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 ve CYP2C9’u içeren sitokrom P450 enzimlerinin klinik olarak anlamlı bir inhibisyon veya indüksiyonuna neden olmamıştır.

İlacın içerdiği etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.   Atomoksetin, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ile birlikte veya MAOİ ile tedavi kesildikten sonra en az 2 hafta süresince kullanılmamalıdır. Atomoksetin tedavisi kesildikten sonra 2 hafta süresince MAOİ tedavisi başlatılmamalıdır. Bir MAOİ ile kombine olarak kullanıldığında, beyin monoamin konsantrasyonlarını etkileyen diğer ilaçlar ile ciddi, bazen fatal reaksiyonlar (hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsal belirtilerdeki olası hızlı değişimlerden kaynaklanan otonomik instabilite, deliryum ve komaya doğru ilerleyen aşırı ajitasyon da dahil olmak üzere mental durum değişimleri) bildirilmiştir. Bazı vakalar nöroleptik malign sendrom benzeri belirtiler göstermiştir. Bu reaksiyonlar, bu ilaçlar eşzamanlı veya yakın zamanlı verildiklerinde meydana gelir.   Klinik çalışmalarda, atomoksetin kullanımı midriyazis görülme oranındaki artış ile ilişkili bulunduğundan, dar açılı glokomu olan hastalarda kullanılmamalıdır

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Oral kullanım içindir. Strattera sabahları tek doz olarak aç ya da tok karnına alınabilir. Günde tek doz Strattera alarak klinik yanıta (tolerabilite ya da etkililik) ulaşamayan hastalar dozlarını günde iki kez eşit bölünmüş dozlar halinde sabah ve öğleden sonraları geç saatte veya akşam üzeri alabilirler.   Vücut ağırlığı 70 kg’a kadar olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz: Strattera’nın başlangıç dozu yaklaşık olarak günlük toplam 0.5 mg/kg’dır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolere etmeye göre doz titrasyonunu artırmadan önce en az 7 gün süreyle idame ettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu yaklaşık olarak günde kg başına 1.2 mg’dır (hastanın ağırlığına ve atomoksetinin mevcut dozlarına bağlı olarak). Günde kg başına 1.2 mg’dan daha yüksek dozlar fazladan bir yarar göstermemiştir. Günde kg başına 1.8 mg’ ın üstünde tek doz ve kg başına 1.8 mg’dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bazı vakalarda tedaviye yetişkinlik döneminde de devam etmek uygun olabilir.   Vücut ağırlığı 70 kg’ın üzerinde olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz: Strattera günlük toplam 40 mg dozda başlatılmalıdır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolere etmeye göre doz titrasyonunu artırmadan önce en az 7 gün süreyle idame ettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu 80 mg’dır. 80 mg’dan yüksek dozlar fazladan bir yarar göstermemiştir (bkz. Farmakodinamik Özellikleri). Günlük önerilen maksimum toplam doz 100 mg’dır. Günde 120 mg’ın üzerindeki tek doz ve 150 mg’dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bazı vakalarda tedaviye yetişkinlik döneminde de devam etmek uygun olabilir.   Güçlü CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte kullanımda doz ayarlaması: Paroksetin, fluoksetin ve kinidin gibi güçlü CYP2D6 inhibitörleri verilen, vücut ağırlığı 70 kg’a kadar olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde Strattera’ya 0.5 mg/kg günlük doz ile başlanmalı ve sadece, ilk doz iyi tolere edildiğinde ve 4 hafta sonunda semptomlarda düzelme görülmediğinde idame dozu günde 1.2 mg/kg’a yükseltilmelidir.   Paroksetin, fluoksetin ve kinidin gibi güçlü CYP2D6 inhibitörleri verilen, vücut ağırlığı 70 kg’ın üzerinde olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde Strattera’ya 40 mg/kg günlük doz ile başlanmalı ve sadece, ilk doz iyi tolere edildiğinde ve 4 hafta sonunda semptomlarda düzelme görülmediğinde idame dozu günde 80 mg/kg’a yükseltilmelidir.   İlacın güvenli kullanımı için ek bilgi: Çalışma programında herhangi belirgin bir ilacı kesme semptomu tanımlanmamıştır. Önemli advers etki olması durumunda atomoksetin aniden kesilebilir; aksi takdirde uygun bir zaman aralığında doz azaltılarak ilaç bırakılabilir.   Ergenlik döneminde de semptomların görülmeye devam ettiği ve tedaviden belirgin bir yarar gören ergenlerde, tedavinin yetişkinlik döneminde de devamı uygun olabilir. Ancak, yetişkinlerde Strattera ile tedaviye başlamak uygun değildir.   Özel Popülasyonlar:   Karaciğer yetmezliği:Orta derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun % 50’sine düşürülmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun % 25’ine düşürülmelidir (bkz. Farmakokinetik Özellikleri).   Böbrek yetmezliği: Son dönem böbrek hastalığı bulunan hızlı metabolize eden kişilerde sağlıklı kişilere kıyasla atomoksetine sistemik olarak maruziyet daha yüksek olmuştur (yaklaşık %65’lik bir artış), ancak maruziyet mg/kg doza göre düzeltildiğinde bir farklılık görülmemiştir. Bu nedenle Strattera son dönem böbrek hastalığı veya daha düşük düzeyde böbrek yetmezliği bulunan DEHB hastalarında normal doz rejimi kullanılarak uygulanabilir. Atomoksetin, son dönem böbrek hastalığı bulunan kişilerde hipertansiyonun şiddetini artırabilir.   6 yaşın altındaki çocuklar:6 yaşın altındaki çocuklarda Strattera’nın güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu nedenle Strattera 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.   Yaşlı hastalar: Uygulanamaz.   Strattera kapsüller açılmamalıdır. Atomoksetin gözde irritandır. Eğer kapsül açılıp gözle temas ederse, etkilenen göz derhal su ile yıkanmalı ve medikal yardım alınmalıdır. Eller ve potansiyel olarak kirlenmiş yerler hemen yıkanmalıdır.

Strattera® 10 mg kapsül, 28 adet, blisterde Strattera® 18 mg kapsül, 28 adet, blisterde Strattera® 40 mg kapsül, 28 adet, blisterde Strattera® 60 mg kapsül, 28 adet, blisterde

Lilly İlaç Ticaret Limited Şirketi Altunizade – İstanbul

13.12.2007 – 123/73

25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız

Strattera® 25 mg Kapsül, 28 adet, blisterde

Olası Alerjik Olaylar:Yaygın olmamakla birlikte, atomoksetin kullanan hastalarda döküntü, anjiyonörotik ödem ve ürtiker gibi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.   Atomoksetin kullanan bir çok hastanın nabız (ortalama <10 bpm) ve/veya kan basıncında (ortalama <5 mm Hg) hafif bir yükselme görülür (bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Hastaların çoğu için bu değişiklikler klinik olarak önemli değildir. Atomoksetin, hipertansiyon, taşikardi ve kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalığı bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Tedavi sırasınca nabız ve kan basıncı periyodik olarak ölçülmelidir. Hastalarda ortostatik hipotansiyon da bildirilmiştir. Bu nedenle, hipotansiyona yatkın hastalarda her türlü durumda ilaç dikkatle kullanılmalıdır.   Yapısal kardiyak anomalileri olan çocuklarda bilinen dozlarda bile atomoksetin ile ilgili ani ölüm bildirilmiştir. Bu nedenle, yapısal kardiyak anomali, kardiyomiyopati ve ciddi ritm bozuklukları olduğu bilinen hastalarda atomoksetin kullanılmamalıdır.   Konjenital veya edinilmiş uzun QT veya Torsades de Pointes veya ailede QT uzaması öyküsü olan hastalarda atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler ve Yan Etkiler/Advers Etkiler).   Sarılık tespit edilmiş ya da laboratuvar bulgularında karaciğer hasarı tespit edilmiş hastalarda atomoksetin kullanımı kesilmeli ve tekrar başlanmamalıdır. Çok seyrek olarak, karaciğer enzimlerinde artış ve sarılığın eşlik ettiği bilirubin ile kendini gösteren karaciğer toksisitesi bildirilmiştir.   Atomoksetin ile tedavi süresince büyüme ve gelişmenin izlenmesi gerekir. Uzun süreli tedavi gerektiren hastalar izlenmeli ve büyümeyen ya da yeterli şekilde kilo almayan hastalarda doz azaltılması ya da tedaviye ara verilmesi olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.   Klinik veriler atomoksetinin algılama ya da cinsel olgunlaşma üzerinde sağlığa zararlı bir etkisi olduğunu ileri sürmez, ancak uzun süreli tedavi ile ilgili veri sınırlıdır. Bu nedenle uzun süreli tedavi gereken hastalar dikkatle izlenmelidirler.   İntiharla İlişkili Davranış: Atomoksetinle tedavi edilen hastalarda intiharla ilişkili davranış (intihar girişimi ve intihar düşüncesi) bildirilmiştir. Çift kör klinik çalışmalarda, atomoksetin verilen hastalarda intiharla ilişkili davranışlar %0.44 sıklıkta meydana gelmiş (tedavi edilen 1357 hastanın 6’sında; vakalardan 1 tanesi intihar girişimi ve 5 tanesi intihar düşüncesi). Plasebo grubunda (n=851) hiçbir vaka yoktur. Bu vakalarla karşılaşan çocukların yaş aralığı 7 – 12 arasındadır. Bu klinik çalışmalara dahil edilen ergen hastaların sayısı da düşüktür. DEHB tedavisi sırasında ortaya çıkabilecek intihar düşüncesi veya davranışı açısından hasta dikkatle izlenmeli ve gereğinde tedavi rejiminin değiştirilmesi düşünülmelidir.   Hostilite ve Emosyonel Labilite: Klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında, Strattera ile tedavi gören çocuk ve ergenlerde hostilite (çoğunlukla agresyon, karşı gelme davranışı ve öfke) ve emosyonel labilite daha sık oranda görülmüştür.   DEHB için tedavi görmeye başlayan hastalar hostilite ve emosyonel labilitenin kötüleşmesi açısından dikkatle izlenmelidirler. Diğer psikotropik ilaçlarda olduğu gibi nadiren ciddi psikiyatrik advers etki olasılığı görülmesi ihmal edilemez.   Nöbetler atomoksetinle birlikte görülebilen potansiyel bir risktir. Nöbet öyküsü olan hastalarda atomoksetin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Başka bir neden teşhis edilmeden nöbet gelişen veya nöbet sıklığında artış gözlenen hastalarda atomoksetin kullanımının kesilmesi düşünülmelidir.   Strattera, yetişkinlerde yürütülen klinik çalışmaların sonucunda plasebo ile karşılaştırıldığında, hiçbir etki göstermediğinden major depresif epizodlar ve/veya anksiyetenin tedavisinde endike değildir.   Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı (Gebelik Kategorisi: C) Gebelik sırasında atomoksetine maruz kalınması ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Gebelik sırasında, atomoksetinin potansiyel yararları, fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerden fazla ise kullanılmalıdır.   Emzirme: Atomoksetinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeterli bilgi olmaması nedeniyle emzirenler atomoksetin kullanımından kaçınmalıdırlar.   Araç ve Makine Kullanma Yeteneği Üzerindeki Etkiler Araç veya makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Atomoksetin ile plaseboya kıyasla daha fazla oranda yorgunluk görülmüştür. Sadece pediyatrik hastalarda atomoksetin ile plaseboya kıyasla daha fazla uyku hali görülmüştür. Hastalar, performanslarının atomoksetinden etkilenmediğine kesin olarak emin oluncaya dek, araç sürerken veya tehlikeli makineleri kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

Lilly del Caribe Inc. Carolina – Puerto Rico

6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergenler: Atomoksetin ile sık görülen yan etkiler, karın ağrısı ve iştah azalması olup, sırasıyla hastaların %18 ve %16’sında bildirilmiş, ancak nadiren ilacın kesilmesine yol açmıştır (tedaviyi yarıda bırakma oranları karın ağrısı için %0.3 ve iştah azalması için %0.0’dır). Bu etkiler genellikle geçicidir.   İştah azalması nedeniyle, bazı hastalar tedavinin erken dönemlerinde kilo kaybetmiş olup (ortalama 0.5 kg), bu etki en çok yüksek dozlarda görülmüştür. Başlangıçtaki kilo kaybı sonrasında, atomoksetin ile uzun süre tedavi gören hastaların vücut ağırlığında tedavi sırasında bir artış görülmüştür. İki yıllık tedavi sonrasındaki büyüme oranları (ağırlık ve boy) normale yakındır (bkz. Uyarılar/Önlemler).   Özellikle tedavinin ilk ayında olmak üzere, hastaların %9’unda bulantı, %11’inde kusma görülebilir. Bununla beraber bu epizodlar genellikle hafif ile orta şiddette olup geçicidir ve belirgin ölçüde tedaviyi yarıda bırakmaya neden olmamıştır (tedaviyi bırakma oranı %0.5).   Pediatrik plasebo kontrollü çalışmalarda atomoksetin kullanan hastaların plasebo kullananlara kıyasla, kalp atımlarında ortalama 6 atım/dakika ve sistolik ve diastolik kan basınçlarında yaklaşık 2 mm Hg’lık bir artış olmuştur. Yetişkin plasebo kontrollü çalışmalarda atomoksetin kullanan hastaların plasebo kullananlara kıyasla, kalp atımlarında ortalama 6 atım/dakika ve sistolik ve diastolik kan basınçlarında sırasıyla yaklaşık 3 mm Hg ve 1 mm Hg’lık bir artış olmuştur.   Noradrenerjik tonüs etkisi nedeniyle, atomoksetin kullanan hastalarda ortostatik hipotansiyon (%0.2, n=7) ve senkop (%0.8, n=26) görülmüştür. Atomoksetin, hastalarda herhangi bir sebeple hipotansiyona yol açabilecek durumlarda dikkatli kullanılmalıdır.   Aşağıdaki bilgiler, 6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergen hastalardaki klinik çalışmalarda bildirilen istenmeyen etkiler ve laboratuvar araştırmalarına dayanmaktadır.   Enfeksiyon ve Enfestasyonlar: Yaygın (≥ %1 ila < %10): Grip (örneğin, soğuk algınlığı/nezle semptomları)   Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları: Çok yaygın (≥ %10): İştah azalması Yaygın (≥ %1 ila < %10): Anoreksi (iştah kaybı)   Psikiyatrik Hastalıklar: Yaygın (≥ %1 ve < %10): Sabah erken uyanma, irritabilite, duygudurum dalgalanmaları Yaygın olmayan (≥ %0.1 ila < %1): İntiharla ilişkili olaylar, agresyon, hostilite, emosyonel labilite**   Sinir Sistemi Hastalıkları: Yaygın (≥ %1 ila < %10): Sersemlik, uyuklama   Göz Hastalıkları: Yaygın (≥ %1 ila < %10): Midriyazis   Kardiyak Hastalıklar: Yaygın olmayan (≥ %0.1 ila < %1): Çarpıntı, sinüs taşikardisi   Gastrointestinal Hastalıklar: Çok yaygın (≥ %10): Karın ağrısı, kusma Yaygın (≥ %1 ila < %10): Konstipasyon, dispepsi, bulantı   Deri ve Derialtı Doku Hastalıkları: Yaygın (≥ %1 ila < %10): Dermatit, kaşıntı, döküntü   Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine İlişkin Hastalıklar: Yaygın (≥ %1 ila < %10): Yorgunluk     Araştırmalar: Yaygın (≥ %1 ila < %10): Kilo kaybı   Pazarlama sonrası deneyim. Spontan raporlar*   Sinir Sistemi Hastalıkları: Nöbet***   Kardiyak Hastalıklar: QT aralığı uzaması***   Vasküler Hastalıklar: Raynaud fenomeni   Hepatobilier Hastalıklar: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit**   *   Bu raporlar spontan olay raporlarından alınmış olup, sıklığını doğru olarak tayin etmek mümkün değildir. ** Bkz. Uyarılar/Önlemler ***Bkz. Uyarılar/Önlemler ve İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler   Aşağıdaki advers etkiler CYP2D6 yavaş metabolize eden hastaların en az %2’sinde ve hızlı metabolize edenler yavaş metabolize edenlerle kıyaslandığında iki katı sıklıkta ya da istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla sıklıkta görülmüştür (advers etkilerin görülme sıklıkları yavaş metabolize ve hızlı metabolize edenlerde sırası ile belirtilmiştir.):   İştah azalması (%24.1, %17.0), uykusuzluk (%10.5, %6.8), orta düzeyde uykusuzluk (%3.8, %1.5), enürez (%3.0, %1.2), depresif ruh hali (%3.0, %1.0), titreme (%5.1, %1.1), sabahları erken uyanma (%3.0, %1.1), konjuktivit (%3.0, %1.5), senkop (%2.1, %0.7), midriyazis (%2.5, %0.7).   Aşağıda belirtilen advers etkiler yukarıda belirtilen kriterlere uymamıştır ancak yavaş metabolize edenlerde hızlı metabolize edenlere kıyasla daha fazla bildirilmiştir: anksiyete (%2.5; %2.2); depresyon (%2.5, %1.9). Ek olarak 10 haftaya kadar süren çalışmalarda kilo kaybı yavaş metabolize edenlerde daha fazla görülmüştür. (ortalama olarak hızlı metabolize edenlerde 0.6 kg, yavaş metabolize edenlerde 1.1 kg)   Yetişkinler: Yetişkinlerde, atomoksetin ile birlikte en sık olarak bildirilen yan etkiler gastrointestinal ve genitoüriner etkiler olmuştur. Üriner retansiyon veya üriner tutukluk şikayetleri potansiyel olarak atomoksetin ile ilişkili görülmelidir. Akut veya uzun süreli tedavi sırasında ciddi bir güvenlik sorunu gözlenmemiştir. Aşağıdaki bilgiler yetişkin hastalardaki klinik çalışmalarda bildirilen yan etki ve laboratuvar araştırmalarına ve çocuk/ergen ve yetişkinlere ait pazarlama sonrası spontan raporlara dayanmaktadır.   Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları: Çok yaygın (≥ %10): İştah azalması   Psikiyatrik Hastalıklar: Yaygın (≥ %1 ila < %10): Sabah erken uyanma, libido azalması, uyku bozukluğu   Sinir Sistemi Hastalıkları: Çok yaygın (≥ %10): Uykusuzluk Yaygın (≥ %1 ila < %10): Sersemlik, orta düzeyde uykusuzluk, sinüs baş ağrısı   Kardiyak Hastalıklar: Yaygın (≥ %1 ila < %10): Çarpıntı, taşikardi   Vasküler Hastalıklar: Yaygın (≥ %1 ila < %10): Sıcak basmaları Yaygın olmayan (≥ %0.1 ila < %1): Periferik soğukluk   Gastrointestinal Hastalıklar: Çok yaygın (≥ %10): Ağız kuruluğu, bulantı Yaygın (≥ %1 ila < %10): Karın ağrısı, konstipasyon, dispepsi, flatulans          Deri ve Derialtı Dokusu Hastalıkları: Yaygın (≥ %1 ila < %10): Dermatit, terlemede artış   Renal ve Üriner Hastalıklar: Yaygın (≥ %1 ila < %10): İdrar yapmada güçlük, üriner tutukluk, üriner retansiyon   Üreme Sistemi ve Meme Hastalıkları: Yaygın (≥ %1 ila < %10): Dismenore, ejakülasyon bozukluğu, ejakülasyon kaybı, erektil bozukluk, impotens, menstrüasyon düzensizliği, anormal orgazm, prostatit   Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine İlişkin Hastalıklar: Yaygın (≥ %1 ila < %10): Yorgunluk, letarji, kas sertliği   Araştırmalar: Yaygın (≥ %1 ila < %10): Kilo kaybı   Pazarlama sonrası deneyim. Spontan raporlar*   Psikiyatrik Hastalıklar: İntiharla ilişkili olaylar, agresyon, hostilite ve emosyonel labilite**   Sinir Sistemi Hastalıkları: Nöbet***   Kardiyak Hastalıklar: QT aralığı uzaması***   Vasküler Hastalıklar: Raynaud fenomeni   Hepatobilier Hastalıklar: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit**   *   Bu raporlar spontan olay raporlarından alınmış olup, sıklığını doğru olarak tayin etmek mümkün değildir. ** Uyarılar/Önlemler ***Bkz. Uyarılar/Önlemler ve İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler

Sandimmun Neoral’in aşırı dozu ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır. İlacın kesilmesiyle birlikte düzelmesi beklenebilen renal fonksiyon bozukluğu meydana gelebilir. Eğer endike ise gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır.   Sandimmun’un diyalizi mümkün olmadığından ve ayrıca kömür hemoperfüzyonu ile de iyice temizlenemediğinden, eliminasyon, ancak gastrik lavaj dahil olmak üzere non-spesifik önlemlerle sağlanabilir.

Transplantasyon endikasyonları   Organ transplantasyonu Böbrek, karaciğer, kalp, akciğer, kalp-akciğer birlikte veya pankreasın allojenik transplantasyonlarında graft reddinin önlenmesinde. Önceden diğer immünosupressif ilaçlarla tedavi görmüş hastalardaki organ reddinin tedavisinde. Kemik iliği transplantasyonu Kemik iliği transplantasyonundan sonra graft reddinin önlenmesinde Graft-versus-host hastalığının önlenmesinde veya tedavisinde. Otoimmün hastalıklar   Endojen uveitis Konvansiyonel tedavinin başarısız olduğu veya istenmeyen yan etkilere yol açtığı,non-enfeksiyöz orijinli, aktif görme fonksiyonunu tehdit edici intermediyat veya posterior uveit Retinayı da kapsayan, tekrarlayıcı enflamatuvar ataklı Behçet uveiti. Nefrotik sendrom Erişkin ve çocuklarda; minimal değişiklik nefropatisi, fokal ve segmental glomerüloskleroz veya membranöz glomerülonefrit gibi glomerüler hastalıklara bağlısteroid bağımlı ve steroide dirençli nefrotik sendrom olguları. Sandimmun Neoral, remisyonları sağlamak ve sürdürmek için kullanılabilir. Steroide bağlı olarak sağlanmış remisyonların idamesinde steroidlerin kesilmesine olanak sağlamak için de kullanılabilir. Romatoid artrit Şiddetli, aktif romatoid artrit tedavisi   Psoriasis Sandimmun Neoral, konvansiyonel tedavinin yetersiz kaldığı veya uygun olmadığı şiddetli psoriasis hastalarında endikedir.   Atopik dermatit Sandimmun Neoral, sistemik tedavi gerektiren şiddetli atopik dermatitli hastaların tedavisinde endikedir.

Siklosporin (siklosporin A olarak da bilinmektedir) 11 amino asidden oluşan bir siklik polipeptiddir. Güçlü bir immunosupressif ajandır.   Çeşitli çalışmalar siklosporinin allograft immünite, geç kutanöz aşırı duyarlılık, deneysel allerjik ansefalomiyelit, Freund adjuvan artriti, graft-versus-host hastalığı (GVHD) gibi hücre-aracılı reaksiyonların gelişmesini ve T-hücresine bağımlı antikor oluşumunu inhibe ettiğini göstermektedir. Aynı zamanda hücre düzeyinde interleukin-2 (T-hücresi büyüme faktörü, TCGF) de dahil olmak üzere, lenfokin üretimini ve serbestlenmesini inhibe etmektedir. Siklosporinin hücre siklusunun G° ya da G1 fazlarında istirahat halindeki lenfositleri bloke ettiği görülür ve aktif T hücrelerinin antijen uyarımlı lenfokin salınımını inhibe eder.   Eldeki tüm veriler, siklosporinin spesifik olarak ve reversibl bir biçimde lenfositler üzerinde etkin olduğunu göstermektedir. Sitostatik ajanların aksine, siklosporin hemotopoiezisi deprese etmemekte ve fagosit hücrelerin işlevleri üzerinde de etkisi bulunmamaktadır. Siklosporin tedavisindeki hastalar, diğer immünosupressif tedaviler altındaki hastalara kıyasla enfeksiyonlara karşı daha az duyarlıdırlar.   Organ reddinin ve GVHD’nin önlenmesi ve tedavisi için Sandimmun kullanımıyla, başarılı organ ve kemik iliği transplantasyonları yapılmıştır. Sandimmun tedavisiyle, immünolojik mekanizmayla olduğu bilinen ya da değerlendirilebilen değişik olgularda da olumlu yanıtlar alındığı gösterilmiştir.

Sandimmun Neoral alındıktan sonra, Sandimmun’a göre siklosporinin gün boyunca ölçülen kan düzeyleri uygulanan doz ile daha fazla paralellik, daha kararlı bir absorpsiyon profili, yiyeceklerden ve diurnal ritmden daha az etkilenme gösterir. Bu özelliklerin birleşmesi sonucunda siklosporinin farmakokinetiğinde aynı hastada gözlenen değişkenlikler azalır ve çukur düzey (tedavi sırasında hasta ilacını almadan hemen önce ölçülen kan düzeyi) ile AUCB (kan düzeyi-zaman eğrisinin altında kalan alan) arasında daha iyi bir korelasyon sağlanır. Eklenen bu üstünlükler sonucunda, Sandimmun Neoral uygulama zamanlarının ayarlanmasında yemek saatlerini dikkate almak gerekmez.   Ayrıca, Sandimmun Neoral gün boyunca ve idame tedavisi sırasındaki günler arasında daha kararlı kan düzeyleri sağlar.   Sandimmun Neoral yumuşak jelatin kapsül ve Sandimmun Neoral solüsyon biyoeşdeğerdir. Sandimmun’dan Sandimmun Neoral’e bire bir geçişte çukur kan düzeylerinin benzer olduğu ve böylece istenen terapötik çukur düzeyi sınırları içinde kalındığı gösterilmiştir. Sandimmun’un diğer oral formları ile karşılaştırıldığında, Sandimmun Neoral daha çabuk emilir (ortalama tmax 1 saat daha kısalır ve ortalama Cmax %59 artar) ve ortalama olarak %29 daha yüksek bir biyoyararlanım gösterir.   Siklosporin kan hacmi dışında yaygın bir şekilde dağılma gösterir. Kanda; plazmada %33-47, lenfositlerde %4-9, granülositlerde %5-12 ve eritrositlerde %41-58 oranlarında bulunur. Plazmada yaklaşık %90’ı proteinlere ve daha çok lipoproteinlere bağlı olarak bulunur.   Siklosporin, büyük oranda 15 civarı metabolite dönüşür. Tek bir major metabolik yolu yoktur. İtrah yolu esas olarak safra ile olup, oral dozun yalnız %6’sı idrarla atılmakta ve bunun da ancak %0.1’i değişmemiş halde itrah olmaktadır.   Siklosporinin terminal safhadaki yarılanma ömrü uygulanan miktar tayini yöntemine ve ölçüm yapılan gruba göre yüksek değişkenlik gösterir. Terminal yarılanma ömrü 6.3 saatten (sağlıklı gönüllülerde) 20.4 saate (ağır karaciğer hastalarında) kadar değişir.

Yumuşak jelatin kapsül

1 yumuşak jelatin kapsül 100 mg modifiye siklosporin (mikroemülsiyon formunda) içerir. Yardımcı maddeler: DL-alfa-tokoferol, absolü etanol, titan dioksit, demir oksit (siyah), karminik asit.

Gıda Etkileşmeleri: Greyfurt suyuyla birlikte kullanımının siklosporinin biyoyararlanımını artırdığı bildirilmiştir.   İlaç Etkileşmeleri: Birçok bileşenin siklosporin metabolizmasında özellikle sitokrom P450 enzimlerinin inhibisyonu veya indüksiyonunu sağlayarak plazma veya tüm kan siklosporin düzeylerini artırdığı veya azalttığı bilinmektedir.   Siklosporin düzeylerini azaltan ilaçlar: Barbitüratlar, karbamazepin, fenitoin; nafsillin, sulfadimidin i.v; rifampisin; oktreotid; probukol; orlistat, hypericum perforatum (St. John’s wort); tiklodipin, sülfinpirazon, terbinafin.   Siklosporin düzeylerini artıran ilaçlar: Makrolid antibiyotikleri (başlıca eritromisin, azitromisin ve klaritromisin); ketokonazol, flukonazol, itrakonazol; diltiazem, nikardipin, verapamil; metoklopramid; oral kontraseptifler; danazol; metilprednizolon (yüksek doz); allopurinol; amiodaron; kolik asid ve türevleri; proteaz inhibitörleri, imatinib.   Diğer ilgili ilaç etkileşmeleri: Nefrotoksik sinerji gösteren aminoglikozitler (gentamisin, tobramisin dahil), amfoterisin B, siprofloksasin, vankomisin, trimetoprim (+sulfametoksazol); non-steroid antienflamatuar ilaçlar (diklofenak, naproksen, sulindak dahil), melfalan, histamin H2 reseptör antagonistleri (örn. simetidin, ranitidin) siklosporinle birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir.   Nefrotoksisite potansiyelindeki artış nedeniyle siklosporinin, takrolimusla birlikte kullanılmasından sakınmak gerekir.   Siklosporinle tedavi sırasında aşılamanın etkisi az olabilir, canli atenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.   Siklosporinle nifedipinin birlikte kullanımı ile tek başına siklosporin kullanımıyla gözlenenden daha fazla oranda jinjival hiperplazide artış meydana gelmiştir.   Diklofenakla siklosporinin birlikte kullanımı sonucu diklofenak biyoyararlanımında anlamlı bir artışla birlikte olası geri dönüşlü renal fonksiyon yetersizliği meydana gelmiştir. Diklofenakın biyoyararlanımındaki artış büyük bir olasılıkla onun yüksek ilk-geçiş etkisinin azalması sonucu olmuştur. Eğer düşük ilk-geçiş etkisine sahip non-steroid antienflamatuar ilaçlar (örn.: asetil salisilik asit) siklosporinle birlikte verilirse, biyoyararlanımlarında artış beklenmez.   Siklosporin ayrıca digoksin, kolşisin, prednisolon ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin (statinler) klerensini azaltabilir.   Digoksin kullanmakta olan hastalarda siklosporin tedavisine başlanmasını izleyen birkaç gün içerisinde şiddetli digitalis toksisitesi görülmüştür. Siklosporinin, kolşisinin miyopati ve nöropati gibi toksik etkilerini, özellikle böbrek disfonksiyonu olan hastalarda artırma potansiyeline sahip olduğundan söz eden raporlar da vardır. Eğer digoksin veya kolşisin, siklosporinle birlikte kullanılırsa; digoksinin ya da kolşisinin toksik belirtilerinin erkenden fark edilebilmesi ve bunun, digoksin veya kolşisin dozu azaltılarak ya da bu ilaçların siklosporinle birlikte kullanılmasına son verilerek düzeltilebilmesi için, yakın klinik gözleme ihtiyaç vardır.   Siklosporinin lovastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin ve ender olarak da fluvastatin ile birlikte kullanılması durumunda kas ağrısı ve dermansızlık, miyozit ve rabdomiyoliz gibi miyotoksik etkilerin görüldüğü, literatürde yayınlanmış ve pazara verilme sonrası bazı hastalarda bildirilmiştir. Bu statinler siklosporinle birlikte kullanılacaksa, söz konusu statinlerin dozajı, prospektüs önerileri uyarınca azaltılmalıdır. Miyopati belirtileri ve semptomları veren hastalarda veya rabdomiyoliz nedeniyle, böbrek yetmezliği dahil şiddetli böbrek hasarına zemin hazırlayan risk faktörleri mevcut olanlarda statin tedavisinin geçici olarak durdurulması veya statin tedavisinden vezgeçilmesi gerekebilir. Mikroemülsiyonluk, tam doz siklosporinin everolimus veya sirolimus ile birlikte kullanıldığı çalışmalarda serum kreatinin düzeylerinin yükseldiği görülmüştür. Siklosporin dozunun azaltılması, bu toksik etkiyi çoğu zaman ortadan kaldırır. Everolimus ve sirolimus, siklosporin farmakokinetiği üzerinde yalnızca minör etkiye sahiptir. Birlikte siklosporin kullanılması, kandaki everolimus ve sirolimus düzeylerini anlamlı şekilde artırır.   Tavsiyeler: Eğer siklosporinle etkileşmeye gireceği bilinen ilaçların birlikte kullanımı engellenemezse aşağıdaki tavsiyelere uyulmalıdır:   Nefrotoksik sinerji gösterebilecek ilaçlarla birlikte kullanımında: Renal fonksiyonun (başlıca serum kreatinin) yakın monitorizasyonu yapılmalıdır. Eğer renal fonksiyonda anlamlı bir yetersizlik oluşursa birlikte uygulanan ilacın dozu azaltılmalı veya alternatif bir tedavi dikkate alınmalıdır. Gref nakledilmiş hastalarda siklosporinin fibrik asit türevleriyle (bezafibrat, fenofibrat) birlikte kullanılmasının ardından önemli boyutlarda, ancak geri dönüşlü böbrek disfonksiyonunun geliştiğinden söz eden, izole raporlar vardır. Söz konusu hastalarda böbrek fonksiyonları, bu nedenle yakından izlenmelidir. Böbrek fonksiyonlarında önemli bir bozukluk geliştiğinde, bu ilaçların birlikte kullanılmasına son verilmelidir .   Siklosporinin biyoyararlanımını artırdığı veya azalttığı bilinen ilaçlar: Transplant hastalarında siklosporin düzeyleri sık sık ölçülmeli ve eğer gerekliyse birlikte kullanılacak olan ilacın başlanmasında veya sona erdirilmesi sırasında siklosporin doz ayarlaması yapılmalıdır. Transplantasyon yapılmayan otoimmün hastalarda siklosporin kan düzeyinin izlenmesinin önemi bu hastalarda kan düzeyi ve klinik etkiler arasındaki ilişki yeterli olarak kanıtlanmadığından şüphelidir. Eğer siklosporin düzeylerini artırdığı bilinen ilaçlar birlikte uygulanırsa kan düzeyini ölçmeye göre sık sık renal fonksiyonun değeri ve siklosporinle ilgili yan etkilerin dikkatli bir şekilde monitorizasyonu daha uygun olabilir.   Siklosporin kullanan hastalarda yan etki olarak jinjival hiperplazi gelişirse nifedipinle birlikte kullanımından kaçınmak gerekir.   Yüksek ilk-geçiş metabolizmasına sahip (ör.: diklofenak) non-steroid antienflamatuar ilaçlar, siklosporin kullanacak hastalarda daha düşük dozda uygulanmalıdır.   Eğer siklosporinle birlikte digoksin, kolşisin veya HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) kullanılırsa ilacın toksik etkilerini erken tespit edebilmek için yakın klinik takip yapılarak gerektiğinde doz azaltılmalı veya ilacın alımı kesilmelidir.

Siklosporine aşırı duyarlılık.

Sandimmun Neoral’in günlük dozları mutlaka iki doza bölünerek verilmelidir.   Transplantasyon   Organ transplantasyonu Sandimmun Neoral başlangıçta operasyondan önceki 12 saat içinde 10-15 mg/kg dozunda ikiye bölünerek verilmelidir. Bu doza post-operatif dönemde 1-2 hafta boyunca devam edilir. Daha sonra doz kan düzeylerine göre tedricen azaltılarak, ikiye bölünerek verilen 2-6 mg/kg/gün’lük idame dozuna ulaşılır. Sandimmun Neoral diğer immünosupresanlarla birlikte verildiğinde (ör. kortikosteroidlerle birlikte veya üçlü ya da dörtlü ilaç tedavisi içinde yer aldığında), daha düşük dozlar (ör: başlangıç tedavisi ikiye bölünerek verilen 3-6 mg/kg) verilebilir.   Eğer i.v. infüzyon konsantratı kullanılıyorsa önerilen doz yaklaşık olarak uygun Sandimmun Neoral dozunun üçte biridir ve hastaların mümkün olduğunca çabuk oral tedaviye geçirilmeleri önerilir.   Kemik iliği transplantasyonu Başlangıç dozu, transplantasyondan önceki gün verilmelidir. Bu amaçla çoğu vakada i.v. infüzyon tercih edilir ve önerilen doz günde 3-5 mg/kg’dır. Bu doza, erken posttransplantasyon dönemi esnasında günlük dozu ikiye bölünerek verilen 12.5 mg/kg olan Sandimmun Neoral idame tedavisine geçmeden önce, iki hafta kadar devam edilir. İdame tedavisi dozun transplantasyondan sonraki bir yıl içinde tedricen sıfıra doğru azalmasından önce, en az 3 ay (tercihen 6 ay) devam etmelidir. Başlangıçta Sandimmun Neoral kullanılacaksa önerilen doz, transplantasyondan bir önceki gün başlamak üzere ikiye bölünerek verilen 12.5-15 mg/kg/gün’dür.   Absorbsiyonu azaltabilen gastrointestinal bozukluklarda Sandimmun Neoral’in daha yüksek dozları ya da i.v. tedavinin kullanımı gerekli olabilir.   Bazı hastalarda Sandimmun’un kesilmesinden sonra GVHD meydana gelir ancak, bu genellikle tedavinin tekrarına oldukça iyi cevap verir. Hafif seyreden, kronik GVHD’nin tedavisinde düşük Sandimmun Neoral dozları kullanılmalıdır.   Otoimmün hastalıklar   Endojen Üveit Remisyonu sağlamak için, aktif uveal enflamasyon iyileşinceye ve görme keskinliğinde düzelme oluşuncaya kadar, başlangıç dozu olarak, ikiye bölünerek günde 5 mg/kg önerilir. Dirençli vakalarda sınırlı bir süre için doz günlük 7 mg/kg’a yükseltilebilir.   Sandimmun Neoral’le yeterli kontrol sağlanamazsa, başlangıç remisyonuna ulaşmak veya enflamatuvar oküler ataklara karşı koymak için, günlük 0.2-0.6 mg/kg prednizon veya eşdeğeri kadar sistemik kortikosteroid tedaviye eklenebilir.   İdame tedavisi için, doz, yavaş bir şekilde etkili olan en düşük seviyelere kadar indirilmeli, remisyon fazlarında günlük 5 mg/kg’ı geçmemelidir.   Nefrotik sendrom Remisyonun sağlanması için, proteinüri dışında renal fonksiyonların normal olması koşuluyla, önerilen doz ikiye bölünerek yetişkinler için 5 mg/kg/gün, çocuklar için 6 mg/kg/gün’dür. Yetersiz renal fonksiyonlu hastalarda başlangıç dozu 2.5 mg/kg/ gün’ü aşmamalıdır.   Özellikle steroide dirençli hastalarda tek başına kullanılan Sandimmun Neoral ile yeterli sonuç alınamazsa, Sandimmun Neoral’in düşük dozlarda kortikosteroidlerle kombinasyonu tavsiye edilir.   3 aylık tedaviden sonra bir gelişme sağlanamazsa, Sandimmun Neoral tedavisi kesilmelidir.   Dozların, her hastadaki etkililiğe (proteinüri) ve güvenliliğe (öncelikle serum kreatinin) göre ayarlanması gerekir, ancak yetişkinlerde 5 mg/kg/gün, çocuklarda 6 mg/kg/gün’ lük dozlar aşılmamalıdır.   İdame tedavisi için, doz, etkili en düşük seviyeye kadar tedricen azaltılmalıdır.   Romatoid artrit Tedavinin ilk 6 haftasında önerilen doz 3 mg/kg/gün’dür ve oral olarak ikiye bölünerek verilir. Tedavide bir yeterlilik sağlanamazsa tolerabilitenin imkan tanıdığı ölçüde (Bakınız: Uyarılar /Önlemler) tedricen artırılır, ancak 5 mg/kg’ı geçmemelidir. Tam bir etkinliğin sağlanabilmesi için Sandimmun Neoral tedavisine 12 haftaya kadar devam edilmelidir.   İdame tedavisi için doz tolerabilite durumuna göre her hasta için ayrı olarak düzenlenmelidir.   Sandimmun Neoral düşük dozda uygulanan kortikosteroidler ve/veya non-steroid antienflamatuar ajanlarla kombine edilebilir. Ayrıca Sandimmun Neoral metotreksatın tek başına yeterli cevap vermeyeceği hastalarda metotreksat ile birlikte kombine olarak kullanılabilir. Sandimmun Neoral dozu günde iki doza bölünmüş olarak başlangıçta 2.5 mg/kg ile hematolojik parametrelerin ve özellikle serum kreatinin klerensinin normal düzeyde kalabildiği doza kadar artırılabilir.   Psoriasis Bu durumun değişkenliği nedeniyle, tedavi bireye göre ayarlanmalıdır. Remisyonu sağlamak için tavsiye edilen başlangıç dozu, ikiye bölünmüş olarak verilen oral 2.5 mg/kg/gün’lük dozdur. Eğer bir ay sonra bir gelişme görülmezse günlük doz tedricen yükseltilebilir ancak 5 mg/kg’ı geçmemelidir. 6 hafta içinde 5 mg/kg/gün’lük dozla, psoriatik lezyonlara yeterli yanıtın alınmadığı veya etkili dozun emniyet verileriyle uygunsuzluğu durumunda tedavi kesilmelidir.   Durumları hızlı iyileşme gerektiren hastalarda 5 mg/kg’lık başlangıç dozu önerilir. İyileşme sağlanınca, Sandimmun Neoral kesilebilir ve bunu izleyen relaps daha önceki etkin Sandimmun Neoral dozunun yeniden uygulanmasıyla tedavi edilebilir. Bazı hastalarda devamlı olarak idame tedavisi gerekebilir.   İdame tedavisi için dozlar her hastada minimum etkin doz düzeyinde ayarlanmalı ve 5 mg/kg/gün dozunu geçmemelidir.   Atopik dermatit Bu durumun değişkenliği nedeniyle tedavi bireye göre ayarlanmalıdır. Önerilen doz ikiye bölünmüş olarak oral 2.5-5 mg/kg/gün’dür. Eğer 2.5-5 mg/kg/gün başlangıç dozu iki hafta içinde yeterli cevap oluşturamazsa, günlük doz maksimum 5 mg/kg’a kadar artırılabilir. Ciddi olgularda, hastalığın hızlı ve yeterli bir biçimde kontrol altına alınabilmesi için 5 mg/kg/gün başlangıç dozu gerekebilir. Yeterli yanıt alındığında, doz dereceli olarak azaltılmalı ve mümkünse Sandimmun Neoral tedavisi sona erdirilmelidir. Sonuç olarak izleyen relaps durumunda Sandimmun Neoral tedavisi tekrarlanmalıdır.   Sandimmun Neoral’in atopik dermatitte uzun süreli kullanımı ile ilgili deneyim henüz sınırlı olup, tedavi evresinin 8 haftayı aşmaması önerilir.   Sandimmun’dan Sandimmun Neoral’e geçiş Eldeki veriler Sandimmun’dan Sandimmun Neoral’e bire bir geçişten sonra siklosporinin çukur kan düzeylerinin benzer olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte birçok hastada daha yüksek doruk konsantrasyonları (Cmax) ve ilaca maruziyette (AUC= plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan) bir artış söz konusu olabilir. Ancak, bu değişiklik hastaların yalnızca çok düşük bir yüzdesinde daha belirgin olup klinik öneme sahiptir. Bu değişikliklerin boyutu büyük oranda, orijinal olarak kullanılan Sandimmun’daki siklosporinin (biyoyararlanımın yüksek derecede değişkenlik gösterdiği bilinmektedir) absorpsiyonundaki bireysel farklılıklara bağlıdır. Değişken çukur kan düzeylerine sahip olan veya çok yüksek doz Sandimmun kullanılan hastalar siklosporini zayıf ya da tutarsız biçimde absorbe eden bireyler (ör. kistik fibrozisli hastalar, kolestazisi veya zayıf sekresyonu bulunan karaciğer nakli yapılan hastalar, çocuklar veya böbrek nakli yapılan bazı hastalar) olabilir ve bu kişilerde Sandimmun Neoral’e geçildiğinde absorpsiyon daha iyi hale gelebilir. Bundan dolayı, böylesi gruplarda Sandimmun’dan Sandimmun Neoral’e bire bir geçişi takiben oluşan siklosporin biyoyararlanımındaki artış, normalde gözlenenden daha fazla olabilmektedir. Bu yüzden, Sandimmun Neoral’in dozu, amaçlanan çukur kan düzeyi sınırları gözetilecek biçimde azaltılarak bireyselleştirilmelidir. Sandimmun’e oranla, Sandimmun Neoral’de siklosporin absorpsiyonunun daha az değişken ve siklosporin çukur kan düzeyleri ile AUC değerleri arasındaki ilişkinin daha güçlü olduğunu vurgulamak gereklidir. Bu durum, siklosporin kan çukur konsantrasyonlarını, terapötik ilaç düzeyi izlemlerinde daha güçlü ve güvenilir bir parametre haline getirmektedir.   Sandimmun’dan Sandimmun Neoral’e geçiş AUC’de bir artışa neden olabileceğinden, aşağıdaki kurallar göz önüne alınmalıdır:   Transplantasyon yapılan hastalarda; Sandimmun Neoral’e daha önce kullanılan Sandimmun günlük dozunun aynısı olacak biçimde başlanmalıdır. Sandimmun Neoral’e geçişinden sonraki 4-7 gün boyunca, siklosporinin tüm kan çukur düzeyleri izlenmelidir. Ek olarak, geçişten sonraki ilk 2 ay boyunca, serum kreatinin ve kan basıncı gibi klinik güvenlilik parametreleri takip edilmelidir. Eğer siklosporinin çukur kan düzeyleri terapötik sınırın üstündeyse ve/veya klinik güvenlilik parametrelerinde bozulma varsa, dozaj uygun biçimde ayarlanmalıdır.   Otoimmün endikasyonlarda; Sandimmun Neoral’e Sandimmun günlük dozunun aynısı olacak biçimde başlanmalıdır. Geçişten 2,4 ve 8 hafta sonra serum kreatinin düzeyleri ve kan basıncı izlenmelidir. Eğer serum kreatinin düzeyleri veya kan basıncı, geçişten önceki düzeylerden anlamlı olarak yüksekse ya da serum kreatinin düzeyleri birden fazla ölçümde, Sandimmun tedavisi öncesindeki kreatinin düzeylerinin % 30’dan fazla üstüne çıkmışsa, doz azaltılmalıdır. Beklenmeyen toksisite veya yetersizlik halinde de, siklosporinin kan çukur düzeyleri izlenmelidir.   Yaşlılarda kullanımı Sandimmun’un yaşlılarda kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır. Ancak, tavsiye edilen dozlarda ilacın kullanımı sonucu özel problemler gözlenmemiştir. Siklosporinle yapılan romatoid artrit çalışmalarına katılan hastaların %17.5’isinin en az 65 yaş ve üzerinde olduğu saptanmıştır.Tedavi sırasında sistolik hipertansiyon gelişme ve serum kreatinin düzeylerinin 3-4 aylık tedavi sonrası başlangıç değerinin en az %50’si kadar yükselme olasılığının, bu yaşlardaki hastalarda daha yüksek olduğu görülmüştür. Transplantasyon geçirmiş hastalarda ve psoriasis vakalarında Neoral kullanılarak yapılan çalışmalara, genç hastalara kıyasla farklı cevap verip vermediklerinin ortaya konulmasına yetecek sayıda ileri yaşta (³65 yaş) hasta katılmamıştır. Bildirilmiş olan diğer klinik tecrübelerde yaşlı ve genç hastalar arasında cevap farkı görülmemiştir. Genel olarak ileri yaştaki bir hastada kullanılacak doz seçilirken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda, gençlere oranla karaciğer, böbrek ve kalp fonksiyonlarının daha düşük olabileceği göz önünde bulundurulmalı , birlikte daha başka hastalıkların mevcut olma ve daha başka ilaçların kullanılma olasılıklarının varlığı nedeniyle, genellikle doz aralığında yer alan en düşük miktarla tedaviye başlanmalıdır.   Çocuklarda kullanımı Sandimmun’un çocuklarda kullanımıyla ilgili deneyimler henüz sınırlıdır. Ancak standart Sandimmun dozu verilen 1 yaşın üzerindeki çocuklarda olağan dışı problemler gözlenmemiştir. Bazı çalışmalarda çocukların Sandimmun’un erişkinlere kg başına verilen dozlarından daha yüksek dozlara gereksinim gösterdikleri ve bu dozları daha iyi tolere ettikleri bulunmuştur.

Sandimmun Neoral 100 mg/ml, 50 ml oral solüsyon, şişede Sandimmun 50 mg/ml, 10 ampul Sandimmun Neoral 25 mg, 50 yumuşak jelatin kapsül, blisterde

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Kapsüller kullanıma kadar blisterden çıkarılmamalıdır.

Sandimmun Neoral 100 mg, 50 yumuşak jelatin kapsül, blisterde

Sandimmun Neoral sadece, immünosupressif tedavide deneyimli ve laboratuvar güvenlik parametrelerinin kontrolü, düzenli tam fiziksel muayene ile kan basıncı ölçümleri de dahil olmak üzere yeterli takibi sağlayabilen hekimlerin gözetiminde kullanılmalıdır. İlacı kullanan transplantasyon hastaları yeterli donanım, eleman, laboratuvar ve tıbbi destek kaynaklarına sahip merkezler tarafından gözetim altında bulundurulmalıdırlar. İdame tedavisinden sorumlu olan hekim, hastanın takibi için tam bir bilgiye sahip olmalıdır.   Diğer immünosupresanlarda olduğu gibi siklosporin lenfoma ve diğer malign olayların özellikle ciltte gelişme riskini artırır. Artan risk spesifik ilaçlardan ziyade immünosupresyonun derecesi ve süresine bağlı olarak ortaya çıkar. Bu nedenle lenfoproliferatif bozukluklar ve solid organ tümörleriyle birlikte bazılarında ölüm olayları da bildirilen multipl immünosupresan içeren tedavi şekli dikkatle uygulanmalıdır.   Diğer immünosupresanlarla olduğu gibi, siklosporin hastalarda oportunistik patojenlerle birlikte değişik bakteriyel, fungal, parazitik ve viral enfeksiyonların oluşmasına neden olur. Bu ölüme yol açtığından özellikle uzun süreli multipl immünosupressif tedavi gören hastalarda etkin profilaktik ve terapötik stratejiler uygulanmalıdır.   Sandimmun Neoral tedavisinin ilk birkaç haftasında sık ve ciddi potansiyelli komplikasyon olan, serum kreatinin ve üre miktarında yükselme meydana gelebilir. Bu fonksiyonel değişiklikler, genelde doz azalmasına cevap verecek şekilde, doza bağlı ve geri dönüşlüdür. Uzun süreli tedavide, bazı hastaların böbreklerinde yapısal değişiklikler (ör. interstisiyel fibrozis) gelişebilir, bunlar renal transplantasyonlu hastalardaki kronik rejeksiyona bağlı değişikliklerden ayrılmalıdır. Sandimmun Neoral, serumda bilirubin ve bazen karaciğer enzimlerinin geri dönüşlü ve doza bağlı olarak artmasına da neden olabilir. Renal ve hepatik fonksiyonların değerlendirilmesi için uygun parametrelerin yakın takibi gereklidir. Anormal değerler, doz düşürülmesini gerektirebilir.   Siklosporinin total kan değerlerini tayin için, spesifik monoklonal antikor (ana ilacın ölçümü) tercih edilmekle beraber, ana ilacı ölçen bir HPLC metodu da kullanılabilir. Eğer plazma veya serum kullanılırsa standart bir seperasyon protokolü (zaman ve sıcaklık) takip edilmelidir. Karaciğer transplantasyonlu hastaların başlangıçtaki takibinde yeterli immünosupresyon oluşturan dozajı belirlemek için, ya spesifik monoklonal antikorlar kullanılmalı ya da hem spesifik monoklonal antikorlar hem de non-spesifik monoklonal antikorlar kullanılarak paralel ölçümler yapılmalıdır.   Kan, plazma veya serumdaki siklosporin konsantrasyonunun, hastanın klinik durumuna katkıda bulunan birçok faktörden sadece biri olduğu hatırlanmalıdır. Bu yüzden sonuçlar, sadece diğer klinik ve laboratuvar parametrelerinin çerçevesinde pozolojiye yol gösterici olarak değerlendirilmelidir.   Sandimmun Neoral tedavisi esnasında düzenli kan basıncı kontrolleri gereklidir; hipertansiyon geliştiğinde uygun antihipertansif tedaviye başlanmalıdır.   Sandimmun’un nadiren kan lipid değerlerinde geri dönüşümlü artışa yol açtığı bildirildiğinden, tedavi öncesi ve tedavinin ilk ayı içerisinde lipid düzeylerinin tayini önerilir. Lipid değerlerinde artışa rastlanıldığında diyette yağ alınımının kısıtlanması ve uygun görüldüğü takdirde, doz indirimi göz önüne alınmalıdır.   Siklosporin özellikle renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda hiperpotasemi riskini artırır. Siklosporinin potasyum tutucu diüretiklerle, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile birlikte kullanımında ve potasyum içeren ilaçlarla ve potasyumca zengin diyet uygulanan hastalarda dikkatli olmak gerekmektedir. Bu durumlarda potasyum düzeylerinin kontrol edilmesi tavsiye edilir.   Siklosporin magnezyum klerensini artırır. Bu da özellikle perioperatif dönemde semptomatik hipomagnezemiye yol açar. Bu nedenle perioperatif dönemde özellikle nörolojik semptom/belirtilerin varlığında serum magnezyum düzeylerinin kontrol edilmesi tavsiye edilir. Eğer gerekli görülürse ilave magnezyum verilmelidir.   Hiperürisemili hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır.   Siklosporin tedavisi sırasında yapılan aşılar; beklenenden daha az etkili olabilir; canlı-zayıflatılmış aşılar yapılmamalıdır.   Otoimmun hastalıklar endikasyonunda ilave uyarılar: Renal fonksiyon yetmezliği olan hastalarda (belli derecede renal yetmezliği olan nefrotik sendromu olan hastalar hariç) kontrol edilemeyen hipertansiyon, kontrol edilemeyen enfeksiyonlar veya herhangi bir türde malignite durumunda siklosporin uygulanmamalıdır.   Endojen uveitis’de ilave uyarılar: Sandimmun Neoral, renal fonksiyonu bozabildiğinden renal fonksiyonların sık olarak takibi ve birden fazla ölçümde serum kreatinini başlangıç değerinin % 30’unun üzerine çıktığında Sandimmun Neoral dozunun %25-50 oranında azaltılması gereklidir. Bu öneriler, ölçümleri normal sınırlarda seyreden hastalar için de geçerlidir.   Nefrotik sendromda ilave uyarılar: Sandimmun Neoral renal fonksiyonu bozabildiğinden, renal fonksiyonun sıklıkla takibi ve birden fazla ölçümde serum kreatinin başlangıç değerinin % 30 üzerine çıktığında Sandimmun Neoral dozunun % 25-50 oranında azaltılması gereklidir. Anormal bazal renal fonksiyonu olan hastalar, başlangıçta 2.5 mg/kg günlük dozla tedavi edilmeli ve çok dikkatli kontrol edilmelidir.   Bazı hastalarda renal fonksiyondaki değişikliklerin nefrotik sendromun kendisine bağlı olması yüzünden, Sandimmun Neoral kaynaklı renal bozukluğun saptanması güç olabilir. Bu, bazı nadir vakalarda serum kreatininde yükselme olmadan, Sandimmun Neoral kaynaklı yapısal böbrek değişikliklerinin görülmesini izah eder. Sandimmun Neoral tedavisinin bir yıldan daha fazla uygulandığı steroid-bağımlı minimal değişiklik nefropatisi olan hastalarda renal biyopsi yapılması düşünülmelidir.   İmmünosupresanlarla tedavi edilen (Sandimmun dahil) nefrotik sendromlu hastalarda nadiren malignitelerin (Hodgkin lenfoması dahil) meydana geldiği bildirilmiştir.   Romatoid artritte ilave uyarılar: Sandimmun Neoral renal fonksiyonu bozabildiğinden, tedavi öncesinde bazal serum kreatinin düzeylerini tespit etmek amacıyla en az 2 ölçüm yapılmalıdır. Ayrıca tedavinin ilk 3 ayında 2 haftalık aralarla serum kreatinin ölçümlerine devam edilmelidir ve bundan sonra ayda bir ölçülmelidir. 6 aylık tedaviden sonra, serum kreatinin hastalığın stabilitesine, aynı zamanda verilmekte olan ilaçlara ve eşlik eden hastalıklara bağlı olarak her 4-8 haftada bir ölçülmesi gereklidir. Sandimmun Neoral dozu artırıldığında veya non-steroid antienflamatuar bir ilaçla birlikte tedaviye başlandığında ya da bu ilaçta doz artırımına gidildiğinde daha sık ölçüm yapılmalıdır.   Ölçülen serum kreatinin değerleri, birden fazla ölçümde başlangıç değerinin %30 üzerinde ölçülürse Sandimmun Neoral dozu azaltılmalıdır. Serum kreatinin değeri %50’den daha fazla artmış olarak ölçülürse %50 oranında doz indirimine gidilmelidir. Bu öneriler normal değerlerdeki hastalar için de geçerlidir. Doz indirimi, bir ay içinde düzeylerin düşmesini sağlayamazsa, Sandimmun Neoral tedavisi kesilmelidir.   Sandimmun Neoral tedavisi esnasında gelişen hipertansiyon uygun antihipertansiflerle kontrol altına alınamazsa Sandimmun Neoral’in kesilmesi gerekebilir.   Diğer uzun süreli immünosupressif tedavilerde olduğu gibi lenfoproliferatif hastalıklar riskinin artışı dikkate alınmalıdır. Eğer Sandimmun Neoral metotreksatla kombine olarak kullanılırsa, özel dikkat sarfedilmelidir.   Psoriasis’de ilave uyarılar: Sandimmun Neoral renal fonksiyonu bozabildiğinden tedavi öncesinde bazal serum kreatinin düzeylerini tespit etmek amacıyla en az 2 ölçüm yapılmalıdır. Ayrıca tedavinin ilk üç ayında 2 haftalık aralarla serum kreatinin ölçümlerine devam edilmelidir.   Daha sonraları eğer kreatinin sabit kalırsa ölçümler ayda bir yapılmalıdır. Serum kreatinini artarsa ve birden fazla ölçümde bazal düzeyin %30’unun üstüne çıkarsa Sandimmun Neoral dozunun %25-50 azaltılması gereklidir. Bu öneriler, ölçümleri normal düzeylerde seyreden hastalar için de geçerlidir.   Doz indirimi, bir ay içinde düzeylerin düşmesini sağlayamazsa, Sandimmun Neoral tedavisi kesilmelidir.   Sandimmun Neoral tedavisi sırasında, uygun tedavi ile kontrol edilemeyen hipertansiyon geliştiğinde de, Sandimmun Neoral’in kesilmesi tavsiye edilir.   Yaşlı hastalar, ancak hastanın günlük aktivitelerini engelleyecek boyutta psoriasis varlığında tedavi edilmeli ve renal fonksiyon özel bir dikkatle takip edilmelidir.   Konvansiyonel immünosupressif tedavidekiler gibi, siklosporin tedavisi altında olan psoriatik hastalarda da malignite gelişimi (özellikle ciltte) bildirilmiştir. Psoriasis için tipik olmayan fakat malign veya premalign olduğundan şüphelenilen deri lezyonlarında Sandimmun tedavisine başlamadan önce biyopsi yapılmalıdır. Malign veya premalign cilt değişikliği olan hastalarda Sandimmun uygulaması ancak bu lezyonların uygun tedavisinden sonra etkili tedavi için başka bir seçenek kalmadığı takdirde uygulanmalıdır.   Sandimmun’la tedavi edilen birkaç hastada lenfoproliferatif bozukluklar meydana gelmiştir. Bunlar, ilacın kesilmesiyle ortadan kalkmıştır (Bkz. Transplantasyon endikasyonları, Yan etkiler/Advers etkiler bölümü).   Sandimmun Neoral almakta olan hastalar aynı zamanda ultraviyole B radyasyonu veya PUVA fotokemoterapisi almamalıdır.   Atopik dermatitte ilave uyarılar: Sandimmun Neoral renal fonksiyonu bozabildiğinden, tedavi öncesinde bazal serum kreatinin düzeylerini tespit etmek amacıyla en az iki ölçüm yapılmalı ve serum kreatinini tedavinin ilk üç ayı süresince 2 haftalık aralarla izlenmelidir. Daha sonraları eğer serum kreatinini sabit kalırsa ölçümler ayda bir yapılmalıdır. Eğer serum kreatinini yükselir ve birden fazla ölçümde bazal değerlerin %30’undan daha fazla artış gösterirse Sandimmun Neoral dozu % 25-50 oranında azaltılmalıdır. Bu öneriler, ölçümleri normal laboratuvar düzeylerinde seyreden hastalar için de geçerlidir. Doz indirimi bir ay içinde düzeylerin düşmesini sağlayamazsa Sandimmun Neoral tedavisi kesilmelidir.   Sandimmun Neoral tedavisi sırasında, uygun tedavi ile kontrol edilemeyen hipertansiyon geliştiğinde de, Sandimmun Neoral’in kesilmesi tavsiye edilir.   Sandimmun Neoral ile atopik dermatitli çocuklardaki deneyim henüz sınırlı olduğundan, 16 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir.   Yaşlı hastalar, ancak hastanın günlük aktivitelerini engelleyecek boyutta atopik dermatit varlığında tedavi edilmeli ve renal fonksiyon özel bir dikkatle takip edilmelidir.   Benign lenfadenopati sıklıkla atopik dermatitin alevlenmesi ile birliktedir ve hastalıktaki genel iyileşmeyi takiben kendiliğinden düzelir. Siklosporin tedavisi ile ortaya çıkan lenfadenopati düzenli olarak takip edilmelidir. Hastalığın iyileşmesine rağmen devam eden adenopati durumunda lenfoma yokluğundan emin olmak amacıyla biyopsi yapılmalıdır.   Sandimmun Neoral ile tedaviye başlamadan önce aktif herpes simplex enfeksiyonları tedavi edilmelidir. Ancak, tedavi sırasında gelişen bir enfeksiyon ciddi olmadığı sürece ilacın bırakılmasını gerektirmez.   Staphylococcus aureus’a bağlı deri enfeksiyonları, Sandimmun Neoral tedavisi için mutlak bir kontrendikasyon oluşturmamakla beraber, uygun antibakteriyel ilaçlarla tedavi edilmelidir. Siklosporinin kan konsantrasyonlarını artırdığı bilinen (Bakınız: İlaç etkileşmeleri ve diğer etkileşmeler bölümü) eritromisin kullanımından kaçınılmalıdır veya eğer başka seçenek yoksa, siklosporinin kan düzeylerinin, renal fonksiyonların ve siklosporine bağlı yan etkilerin yakından izlenmesi önerilir.   Potansiyel deri malignitesi gelişimi riskinden dolayı, Sandimmun Neoral kullanan hastaların, korunmasız olarak uzun süre güneş ışığına maruz kalmaları önlenmeli ve eş-zamanlı olarak ultraviyole B tedavisi veya PUVA uygulaması yapılmamalıdır.   Modifiye siklosporin formülasyonları non-modifiye formülasyonlara göre daha yüksek biyoyararlanıma sahiptir. Bu nedenle modifiye bir formülasyondan non-modifiye bir formülasyona geçiş siklosporin kan düzeyinde düşmeye neden olacağından ancak doktor gözetiminde yapılmalıdır.   Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı Gebelik kategorisi C’dir. Gebe kadınlarda Sandimmun ile ilgili deneyim sınırlıdır. İmmünosupresanlarla tedavi edilmiş organ transplantasyonu yapılan gebe alıcılarda prematüre doğum riski artmaktadır.   Uterus içinde siklosporine maruz kalan yaklaşık 7 yaşa kadar olan çocuklarda yapılan sınırlı sayıda çalışmalar bulunmaktadır. Bu çocuklarda renal fonksiyon ve kan basıncı normal bulunmuştur.   Ancak gebe kadınlarda kullanımla ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmadığından, Sandimmun Neoral annede beklenen yararın, fetüste beklenen risklerden fazla olduğu durumlar dışında kullanılmamalıdır.   Laktasyon Siklosporin, anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle, Sandimmun Neoral ile tedavi süresince bebek emzirilmemelidir.   Araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkileri Sandimmun Neoral’in araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisine ait bilgi bulunmamaktadır.  

Siklosporin tedavisiyle ilişkili birçok yan etki doza bağımlı olup doz azaltılmasına yanıt verir. Çoğu endikasyonda yan etkilerin ayrıntılı spektrumu aslında aynı olup yalnız insidans ve şiddetinde farklılıklar mevcuttur. Bu yüksek başlangıç dozlarının ve transplantasyondan sonra gereken uzun idame tedavisinin sonucu olarak transplant hastalarında yan etkiler diğer endikasyonlarda tedavi gören hastalara göre daha sık ve daha şiddetlidir.   Sıklık skalası: Sık sık ³%10; yaygın ³%1 – <%10; seyrek ³%0.1 – <%1; ender ³%0.01 – <%0.1; çok ender <%0.01   Renal : Sık sık renal yetmezlik (bkz: Uyarılar / Önlemler)   Kardiyovasküler: Sık sık hipertansiyon   Sinir sistemi: Sık sık tremor, baş ağrısı; yaygın parestezi; seyrek olarak konvülsiyonlar, konfüzyon, dezoryantasyon, dış uyarıya cevap vermede azalma, ajitasyon, uykusuzluk, vizüel rahatsızlıklar, kortikal körlük, koma, parezi, serebellar ataksi gibi ensefalopati belirtileri; ender olarak motor polinöropati ve çok ender olarak da optik disk ödemi   Gastrointestinal sistem ve karaciğer: Yaygın olarak anoreksi, bulantı, kusma, karın ağrısı, diyare, gingival hiperplazi, hepatik disfonksiyon; ender olarak pankreatit   Metabolik: Sık sık hiperlipidemi; yaygın hiperürisemi, hiperkalemi ve hipomagnezemi; ender olarak hiperglisemi   İskelet kas sistemi: Yaygın olarak kas krampları, miyalji; ender olarak kas zayıflığı ve miyopati   Hematopoietik: Seyrek olarak anemi, trombositopeni; ender olarak mikro-anjiyopatik hemolitik anemi, hemolitik üremik sendrom   Deri ve uzantıları: Yaygın olarak hipertrikoz; seyrek olarak alerjik döküntü   Tüm vücut: Yaygın olarak yorgunluk; seyrek olarak ödem, kiloda artış   Endokrin: Ender olarak menstrüel rahatsızlıklar, jinekomasti   BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ