Zoprotec Plus 30/12,5 Mg 28 Film Tablet

Aşırı doz semptomları şiddetli hipotansiyon, şok, stupor, bradikardi, elektrolit bozuklukları ve böbrek yetmezliğidir. Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Aşırı bir dozdan sonra, hastalar, tercihen yoğun bakım ünitesinde, yakın gözlem altında tutulmalıdır. Serum elektrolitleri ve kreatinini sık sık takip edilmelidir. Terapötik önlemler semptomların tabiatı ve şiddetine bağlıdır. Eğer ilaç yakında alınmışsa gastrik lavaj, adsorban ve sodyum sülfat uygulaması gibi emilimi engellemeye yönelik önlemler uygulanabilir. Eğer hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmeli ve akıllı hacim arttırıcılarının kullanımı ve/veya angiotensin II tedavisi düşünülmelidir. Bradikardi veya aşırı vagal reaksiyonlar atropin uygulamasıyla tedavi edilmelidir. Bir pace-maker kullanımı düşünülebilir. ADE inhibitörleri dolaşımdan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Yüksek-akış (high-flux) membranlarının kullanılmasından kaçınılmalıdır. Hidroklorotiyazidle doz aşımında artmış diürezin sonucu olarak elektrolit kaybı (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidratasyon görülür. Doz aşımının en sık belirti ve semptomları bulantı ve somnolanstır. Hipokalemi kas spazmı ve/veya digitalis glikozidleri ya da belirli antiaritmik ilaçların bir arada kullanımıyla ilişkili aritmiler olan hızlı kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir

ZOPROTEC® PLUS hafif ve orta derecede esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir.

Zofenopril ve hidroklorotiyazid kombinasyon tabletleri   ZOPROTEC®  PLUS 30/12.5 mg Film Tablet, anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ADE) bir inhibitörü olan zofenopril ve tiyazid grubu bir diüretik olan hidroklorotiyazid içeren sabit dozlu bir kombinasyon ürünüdür. Her iki bileşenin tamamlayıcı etki mekanizması vardır ve aditif antihipertansif etkiye sahiplerdir.   Zofenopril, anjiyotensin I’in vazokonstriktör peptid anjiyotensin II’ye dönüşümünü katalize eden enzimi bloke edebilen bir sülfidril ADE inhibitörüdür, böylelikle vazopresör etkinlik azalır ve aldosteron salınımı azalır. Bu ikinci azalma sodyum ve sıvı kaybı ile beraber serum potasyum konsantrasyonunda bir artışa yol açabilir. Anjiyotensin II’nin renin sekresyonu üzerindeki negatif feedback etkisinin kesilmesi plazma renin aktivitesinde artışa neden olur. Zofenoprilin kan basıncını azaltma mekanizmasının, öncelikle renin–anjiyotensin–aldosteron sisteminin baskılanması olduğuna inanılmaktadır. ADE, ADE inhibitörlerinin terapötik etkinliğinde rol oynadığı sanılan güçlü bir vazodilatör peptid olan bradikinini azaltan bir enzim olan kininaz II’ye eşdeğerdir.   Hidroklorotiyazid diüretik ve antihipertansif bir ajandır. Elektrolit geri emiliminin distal böbrek tübüler mekanizmasını etkiler. Hidroklorotiyazid sodyum ve klorür atılımını yaklaşık eşit miktarlarda arttırır. Sodyum atılımına (natriürez) bir miktar potasyum ve bikarbonat kaybı eşlik edebilir. Muhtemelen renin–anjiyotensin–aldosteron sisteminin blokajından, aynı anda Zofenoprilin uygulanması bu diüretiklerle ilişkili olan potasyum kaybını tersine döndürme eğilimi gösterir. Hidroklorotiyazid ile diürez 2 saat içinde başlar, yaklaşık 4 saatte doruğa ulaşır ve yaklaşık 6 ila 12 saat sürer.

Zofenopril ve hidroklorotiyazidin birlikte uygulanmasının her iki etkin maddenin biyoyararlanımı üzerinde çok az etkisi vardır ya da hiç yoktur.   Kombinasyon tableti, ayrı ayrı etkin maddelerin eşzamanlı kullanımı ile biyoeşdeğerdir.   ZOFENOPRİL   Aktif inhibitör, tiyo-ester hidrolizinden sonuçlanan serbest sülfidril bileşiği zofenoprilat olduğunda zofenopril kalsiyum bir ön ilaçtır.   Absorpsiyon:   Zofenopril kalsiyum oral yoldan hızla ve tam olarak absorbe edilir ve hemen tamamen zofenoprilata dönüştürülür. Zofenoprilat, Zofenopril kalsiyum’un oral bir dozunu takiben 1.5 saat sonra doruk kan düzeylerine ulaşır. Zofenopril kalsiyumun 10-80 mg doz aralığında tek doz kinetiği lineerdir ve 3 hafta boyunca 15-60 mg zofenopril kalsiyum uygulamasından sonra bir birikme oluşmamıştır. Gastrointestinal kanalda yiyecek bulunması absorpsiyon miktarını değil fakat hızı azaltır ve zofenoprilatın eğri altında kalan alan (EAA) değerleri açlık ve tokluk durumlarında hemen hemen aynıdır.   Dağılım:   Zofenopril kalsiyumun radyoişaretli bir dozundan sonra ex-vivo olarak ölçülen dolaşan radyoaktivitenin yaklaşık % 88’i plazma proteinlerine bağlıdır ve kararlı durum dağılım hacmi 96 litredir.   Metabolizma:   Zofenopril kalsiyumun radyoişaretli bir dozundan sonra, insan idrarında idrar radyoaktivitesinin % 76’sına tekabül eden sekiz metabolit tanımlanmıştır. Ana metabolit zofenoprilat (% 22)’dır. Zofenoprilat daha sonra, glukuronid konjugasyonu (% 17), siklizasyon ve glukuronid konjugasyonu (% 13), sistein konjugasyonu (% 9) ve tiyol gruplarının S-metilasyonu (% 8) dahil çeşitli yolaklarla metabolize edilir.   Atılım:   İntravenöz uygulanan radyoişaretli zofenoprilat idrar (% 76) ve feçesle (% 16) elimine edilirken, radyoişaretli zofenoprilatın oral bir dozundan sonra idrar ve feçeste saptanan radyoaktivite sırasıyla, % 69 ve % 26 olması ikili bir eliminasyon yolu (böbrek ve karaciğer) olduğunu göstermektedir. Zofenoprilatın yarı-ömrü 5.5 saat ve zofenopril kalsiyumun oral bir dozundan sonra toplam vücut klerensi 1300 ml/dak’dır.   Yaşlılarda farmakokinetik:   Yaşlılarda, böbrek fonksiyonları normal ise doz ayarlamasına gerek yoktur.   Böbrek fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:   Radyoişaretli zofenopril kalsiyumun oral uygulamasından sonra ölçülen zofenoprilatın anahtar farmakokinetik parametrelerinin karşılaştırmasına dayanarak, hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi >45 ile <90 ml/dak) olan hastalar zofenoprili vücuttan normal bireyler (kreatinin klerensi >90 ml/dak) ile aynı hızda elimine etmektedir.   Orta ve şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 7-44 ml / dak) olan hastalarda eliminasyon hızı normallere göre % 50 azalmaktadır.   Hemodiyaliz   veya   peritonal diyalizdeki böbrek hastalığın son evresindeki hastalarda eliminasyon hızı normalin % 25’ine düşmüştür.   Karaciğer fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:   Radyoişaretli zofenopril kalsiyumun tek dozlarının verildiği hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalarda, zofenoprilat için Cmax ve Tmax değerleri normal bireylerdekilerle aynıdır. Ancak, sirotik hastalarda EAA değerleri normal bireyler için elde edilenin iki katıdır. Bu durum, hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalar için Zofenopril kalsiyum’un başlama dozunun, normal hepatik fonksiyonlu hastalarınkinin yarısı olması gerektiğini göstermektedir.   Şiddetli hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda zofenopril ve zofenoprilatın farmakokinetik verileri olmadığından zofenopril bu hastalarda kontrendikedir.   HİDROKLOROTİYAZİD   Absorpsiyon:   Hidroklorotiyazid oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur (%65–75). Plazma konsantrasyonları uygulanan dozla doğrusal ilişkilidir. Hidroklorotiyazidin absorbsiyonu intestinal geçiş süresine bağlıdır; intestinal geçiş zamanı yavaş olduğunda, örneğin besinlerle alındığında emilim artar. Plazma düzeyleri en az 24 saat boyunca izlendiğinde, plazma yarılanma ömrünün 5.6 ile 14.8 saat arasında değiştiği ve doruk plazma değerine dozdan sonra 1 ve 5 saat arasında ulaştığı gözlenmiştir.   Dağılım:   Tiyazidler vücut sıvılarına yaygın olarak (%92) dağılırlar ve yerine geçen moleküller en fazla plazma proteinlerine, özellikle albümine büyük oranda bağlanırlar. Bu da ilk ürünlere göre daha düşük bir böbrek klerensle ve daha uzamış bir etki süresiyle sonuçlanır. Hidroklorotiyazid plazma düzeyleri ile kan basıncının azalma derecesi arasında herhangi bir ilişki ortaya konmamıştır.   Atılım:   Hidroklorotiyazid başlıca böbrek yoluyla atılır. Tiyazidin çoğu idrarla değişmemiş olarak atılır ve hidroklorotiyazidin % 95’ten fazlası oral dozdan 3–6 saat sonra değişmemiş olarak idrarda belirir. Böbrek hastalarında, hidroklorotiyazidin plazma konsantrasyonları artmıştır ve eliminasyon yarılanma ömrü uzamıştır. Hidroklorotiyazid plasental bariyeri geçer ama kan-beyin engelini aşamaz.

Film Tablet

Her bir film tablet etkin madde olarak 28.7 mg zofenoprile eşdeğer 30 mg zofenopril kalsiyum ve 12.5 mg hidroklorotiyazid; yardımcı madde olarak 56.20 mg laktoz monohidrat; boyar madde olarak da titanyum dioksit (E171) ve kırmızı demir oksit (E172) içerir.

ZOFENOPRİL   Önerilmeyen kombinasyonlar   Potasyum tutucu diüretikler veya potasyum suplemanları: ADE inhibitörleri diüretikle indüklenen potasyum kaybını azaltmaktadır. Potasyum tutucu diüretikler (örn. Spiranolakton, triamteren veya amilorid), potasyum suplemanları veya potasyum içeren tuz katkıları serum potasyum düzeylerinde ciddi artışa neden olmaktadır. Eğer birlikte kullanım, belirlenmiş hipokalemi nedeniyle endike ise bunlar dikkatli kullanılmalı ve serum potasyumu ile EKG sık sık izlenmelidir.   Kullanım için dikkat gerektirenler   Diüretikler (tiyazid ya da kıvrım diüretikleri):Zofenoprille tedaviye başlanırken yüksek doz diüretiklerle önceden yapılan tedavi hacim kaybı ve hipotansiyon riski ile sonuçlanabilir. Hipotansif etkiler diüretiğin kesilmesiyle, hacim veya tuz alımının arttırılmasıyla ya da tedaviye düşük dozda zofenopril ile başlanarak azaltılabilir.   Anestetik farmasötik ürünler:ADE inhibitörleri bazı anestetik farmasötik ürünlerin hipotansif etkilerini arttırabilirler.   Narkotikler / Trisiklik antidepresanlar / Antipsikotikler / Barbitüratlar: Postüral hipotansiyon oluşabilir.   Diğer antihipertansif maddeler (örn. β blokerler, α blokerler, kalsiyum antagonistleri): Hipotansif etkiyi artırabilirler. Nitrogliserin veya diğer nitratlarla veya diğer vazodilatörlerle tedavide dikkatli olunmalıdır.   Simetidin: Hipotansif etki riskini arttırabilir.   Siklosporin:ADE inhibitörleri birlikte kullanıldığında böbrek disfonksiyon riski artar.   Allopurinol, prokainamid, sitostatik ya da immünosüpresif ajanlar: ADE inhibitörleri birlikte kullanıldığında aşırı duyarlılık reaksiyonları riskinde artış olur. Diğer ADE inhibitörlerinden elde edilen veriler eşzamanlı kullanım durumunda lökopeni riskinde artışa yol açabilir.   Antidiyabetikler: Nadiren ADE inhibitörleri diyabetiklerde, insülin ve sülfonilüreler gibi oral antidiyabetiklerin glukoz düşürücü etkilerini güçlendirebilmektedirler. Böyle durumlarda ADE inhibitörleriyle tedavi süresince antidiyabetiğin dozunu azaltmak gerekli olabilir.   Yüksek-akış diyaliz membranlarıyla hemodiyaliz: ADE inhibitörleri birlikte kullanıldığında anafilaktoid reaksiyonların riski artar.   Sempatomimetikler: ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilirler; arzu edilen etkinin sağlandığını kesinleştirmek için hastalar dikkatlice izlenmelidir.   Antasitler:ADE inhibitörlerinin biyoyararlanımını azaltırlar.   Yiyecekler:Zofenopril absorbsiyon miktarını etkilemez ama absorbsiyon hızını azaltabilir.   DİĞER ETKİLEŞİMLER:   CYP enzimleri: Zofenoprilin CYP enzimleriyle metabolize olan diğer etkin maddelerle etkileşimine ait doğrudan klinik veri mevcut değildir. Bununla birlikte, Zofenopril ile yapılan in vitro metabolik çalışmalar CYP enzimleriyle metabolize olan etkin maddelerle potansiyel etkileşim olmadığını göstermiştir.   HİDROKLOROTİYAZİD   Kullanım için dikkat gerektirenler   Kolestiramin ve kolestipol reçineleri: Hidroklorotiyazid emilimi anyonik değişim reçineleri varlığında bozulur. Gerek kolestiramin gerekse kolestipol reçinelerinin tek dozları Hidroklorotiyazidi bağlar ve gastrointestinal kanaldan emilimini sırasıyla %85 ve %43 azaltır.   Sülfonamid diüretikler bu ilaçlardan en az bir saat önce ya da dört ila altı saat sonra alınmalıdır.   Kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin B (parenteral), karbenoksolon, stimülan laksatifler: Hidroklorotiyazid ile birlikte uygulandığında elektrolit kaybı, özellikle hipokalemi şiddetlenebilir.   Kalsiyum tuzları: Tiyazid diüretikleriyle birlikte uygulandığında azalmış atılıma bağlı olarak serum kalsiyum düzeyleri artabilir.   Kardiyak glikozidler: Tiyazide bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kardiyak aritmiye neden olur.   Torsade de pointes ile ilişkili ilaçlar: Hipokalemi riski nedeniyle, hidroklorotiyazid, örn. bazı antiaritmikler, bazı antipsikotikler ve torsade de pointes oluşturduğu bilinen diğer ilaçlar ve torsade de pointes ile ilişkili farmasötik ürünler ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.   Pressör aminler (örn. adrenalin): Pressör aminlere olasılıkla azalmış, ancak hidroklorotiyazidle birlikte kullanımını engellemeye yeterli olmayan yanıt söz konusudur.   İskelet kası gevşeticileri, non-depolarizanlar (ör. tubokürarin): Hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında kas gevşeticilere yanıt olasılığı artar.   Amantadin: Tiyazid, amantadinin neden olacağı istenmeyen etkilerin riskini arttırabilir.   Gut tedavisinde kullanılan ilaçlar (probenesid, sülfinpirazon, allopurinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden ürikozürik ilaçların doz ayarlaması gerekli olabilir. Probenesid ya da sülfinpirazonda doz artırımı gerekli olabilir. Tiyazid diüretiklerinin birlikte uygulanması allopürinole karşı aşırı duyarlılık reaksiyonlarını arttırabilir.     DİĞER ETKİLEŞİMLER   Laboratuar test etkileşimleri: Kalsiyum metabolizması üzerine olan etkilerinden dolayı, tiyazidler paratiroid işlevi ile ilgili testlerle etkileşebilirler.   ZOFENOPRİL/HİDROKLOROTİYAZİD KOMBİNASYONU   Her bir bileşenle ilgili etkileşimlere ek olarak aşağıdakiler gözlenmelidir:   Önerilmeyen kombinasyonlar   Lityum: Tiyazid diüretiklerinin birlikte kullanımı lityum toksisitesi riskini ve ADE inhibitörleriyle zaten artmış olan lityum toksisitesi riskini arttırabilir. Bu nedenle, ZOPROTEC®  PLUS’ın lityum ile birlikte kullanımı önerilmez ve eğer kombinasyon mutlaka gerekliyse serum lityum düzeylerinin dikkatlice takibi yapılmalıdır.   Klinik biyokimya: Tiyazid herhangi bir tiroid rahatsızlığı belirtisi göstermeksizin serum PBI (proteine bağlı iyot) düzeylerini azaltabilir.   Kullanım için dikkat gerektirenler:   Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (ASA ≥ 3 g/gün dahil): Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların kullanımı ADE inhibitörleri ve diüretiklerin antihipertansif etkilerini azaltabilir. Ayrıca, NSAİler ve ADE inhibitörlerinin böbrek fonksiyonunu azaltabilirken serum potasyumundaki artış üzerinde ek bir etki yaptıkları belirtilmiştir. Bu etkiler prensip olarak geri dönüşümlüdür ve özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda ortaya çıkarlar.   Nadiren, özellikle yaşlılar ve dehidrate olanlar gibi böbrek fonksiyonları tehlikeye girebilecek hastalarda akut böbrek yetersizliği gelişebilir.   Alkol: ADE inhibitörü ve hidroklorotiyazidin hipotansif etkisini arttırır.   Trimetoprim: ADE inhibitörleri ve hidroklorotiyazid ile trimetoprimin birlikte uygulanması hiperkalemi riskini arttırır.   GEÇİMSİZLİKLER Yoktur.

Gebelik Laktasyon dönemi. Zofenopril ya da diğer ADE inhibitörlerine aşırı duyarlılık. Hidroklorotiyazid ya da diğer sülfonamid türevi maddelere aşırı duyarlılık.  Yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık. Daha önceki bir ADE inhibitörü tedavisine bağlı anjiyonörotik ödem öyküsü. Kalıtımsal/idiyopatik anjiyonörotik ödem. Şiddetli karaciğer yetmezliği. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak). Bilateral böbrek arter stenozu ya da tek böbreklilerde unilateral böbrek arter stenozu.

ZOPROTEC®  PLUS30/12.5 mg Film Tablet günde bir kez, yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı olarak kullanılmalıdır. Sabit doz kombinasyonuna geçilmeden önce her bir bileşen (zofenopril ve hidroklorotiyazid) dozunun düzenlenmesi önerilir. Klinik olarak uygunsa, monoterapiden sabit doz kombinasyonuna doğrudan geçiş yapılabilir. Yutmayı kolaylaştırmak için, tabletler için, tabletler iki parçaya kırılabilir ve önerilen uygulama zamanında arka arkaya alınabilir. Yetişkinler (18-65 yaş)   Hacim veya tuz deplesyonu olmayan hastalar   Olağan etkin doz günde 1 tablettir.   Hacim veya tuz deplesyonundan şüphelenilen hastalar ZOPROTEC®  PLUS30/12.5 mg Film Tablet kullanımı önerilmez.   Yaşlılar (65 yaş üstü)   Normal kreatinin klerensine sahip yaşlılarda dozlam ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi düşük (<45ml/dak) olan yaşlılarda ZOPROTEC®  PLUS 30/12.5 mg Film Tablet kullanımı önerilmez.   Kreatinin klerensini aşağıdaki formüle göre hesaplamak mümkündür:            Kreatinin Klerensi        (140 – yaş) x ağırlık (kg)           (ml/dak.)    =                                            Serum Kre. (mg/dl) x 72   Yukarıdaki yöntem erkekler için kreatinin klerensini verir. Dişiler için elde edilen değer 0.85 ile çarpılmalıdır.   Çocuklar ve adolesanlar   ZOPROTEC®  PLUS’ın çocuklar ve adolesanlarda güvenilir ve etkin kullanımı kanıtlanmadığından kullanımı önerilmez.   Böbrek bozukluğu  olan ve diyalizli hastalarda dozlama   Hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi > 45 ml/dak.) olan hipertansif hastalarda, normal böbrek fonksiyonlu hastalar için uygulanan ZOPROTEC PLUS’ın aynı doz-düzeyleri ve günde bir kez uygulama rejimi uygulanabilir. Orta ve şiddetli bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 45 ml/dak.) kullanımı önerilmez.   Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi<30ml/dak) ZOPROTEC®  PLUS 30/12.5 mg Film Tablet kontrendikedir.   Diyaliz hastaları için ZOPROTEC®  PLUS 30/12.5 mg Film Tablet önerilmez.   Hepatik bozukluklarda dozlama   30 mg zofenoprilin yeterli olduğu, hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hipertansif hastalar, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla aynı doz rejimini kullanabilirler. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZOPROTEC®  PLUS 30/12.5 mg Film Tablet kontrendikedir.

25oC’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.   ÇOCUKLARIN GÖREMEYECEĞİ VE ERİŞEMEYECEĞİ YERLERDE,AMBALAJINDA SAKLANMALIDIR.   Doktora danışmadan kullanılmamalıdır.

Blister ambalajda sunulmuş, bir yüzünde kırma çentiği bulunan pastel kırmızısı, yuvarlak, hafif bikonveks tabletler   ZOPROTEC®  PLUS 30/12.5 mg Film Tablet – 28 film kaplı tablet/kutu

ZOFENOPRİL   Hipotansiyon   Diğer ADE inhibitörleri ve diüretiklerde olduğu gibi bazı hastalarda semptomatik hipotansiyon gelişebilir.   Bu durumun diüretik tedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare ve kusma nedeniyle hacim ve elektrolit kaybına uğrayan hastalarda meydana gelme olasılığı fazladır. Hipotansiyon esas olarak böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği ya da etmediği şiddetli kalp yetersizliği olan hastalarda bildirilmiştir. Bu özellikle yüksek doz kıvrım diüretiği kullanan, veya hiponatremili veya fonksiyonel böbrek bozukluğu olan hastalarda görülebilir. Bu hastalarda, tedaviye tercihen hastane şartlarında yakın tıbbi gözetim altında, düşük dozlarla ve doz titrasyonunu çok dikkatli yaparak başlanmalıdır.   Aynı durum aşırı hipotansiyonun miyokard infarktüsü veya serebrovasküler olayla sonuçlanabileceği angina pektoris veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar için de geçerlidir.   Hipotansiyon gelişirse, hasta sırtüstü yatırılmalıdır. İntravenöz normal serum fizyolojik ile hacim tamamlaması gerekebilir. İlk dozdan sonra hipotansiyon görülmesi etkin müdehaleden sonra ilaçla dikkatli doz titrasyonunu yapma gerekliliğini ortadan kaldırmaz.   Renovasküler hipertansiyonlu hastalar   Bilateral böbrek arter stenozu ya da tek böbreklilerde tek böbreğe giden arterde stenozu olan hastaların ADE inhibitörleriyle tedavisi sırasında, şiddetli hipertansiyon ve böbrek yetmezliği riski artar. Diüretiklerle tedavi de buna yol açan bir faktör olabilir. Tek taraflı böbrek arter stenozu olan hastalarda, sadece serum kreatinininde hafif değişikliklerle birlikte böbrek işlev kaybı olabilir.   Bu hastalarda, tedaviye sıkı tıbbi gözetim altında düşük dozla, dikkatli titrasyonla ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesiyle başlanmalıdır.   Böbrek yetmezliği olan hastalar   Uygun görüldüğü sürece tedavi sırasında böbrek fonksiyonları yakından izlenmelidir. ADE inhibitörlerine bağlı böbrek yetmezliği başlıca şiddetli kalp yetmezliği veya böbrek arter stenozu dahil, altta yatan böbrek hastalığı bulunan hastalar için bildirilmiştir. Önceden belirgin bir böbrek hastalığı olmayan bazı hastalarda, özellikle birlikte diüretik uygulandığında, kan üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış olmuştur. Her bir bileşenin dozunun azaltılması gerekebilir. Tedavinin ilk birkaç haftasında böbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesi önerilmektedir.   Diyaliz hastaları   Yüksek-akışlı (high-flux) poliakrilonitril membranlar kullanılarak diyaliz yapılan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, hemodiyaliz uygulamasının ilk bir iki dakikası içinde yüzde şişme, flushing, hipotansiyon ve dispne gibi anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir. Bu gibi hastalarda alternatif membranlar veya alternatif bir antihipertansif ilaç kullanılması önerilir.   Hemodiyaliz uygulanan miyokard infarktüslü hastalarda zofenoprilin etkinliği ve güvenliği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle bu hastalarda kullanılmamalıdır.   LDL aferezisinde olan hastalar   Dekstran sülfatla LDL aferezisi uygulanan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, yüksek-akışlı (high-flux) membranlarla hemodiyaliz uygulanan hastalarda görülenlere benzer anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir (Bkz.“Diyaliz hastaları”). Bu hastalarda başka bir sınıf antihipertansif ilacın kullanılması önerilir.   Desensitizasyon sırasında veya böcek sokmasından sonra anaflaktik reaksiyonlar   Ender olarak, ADE inhibitörü kullananlarda, desensitizasyon sırasında veya böcek sokmasından sonra hayatı tehdit eden anafilaktik reaksiyonlar yaşadıkları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlardan, her desensitizasyondan önce ADE inhibitörleriyle tedaviyi geçici olarak durdurmak suretiyle kaçınılmaktadır.   Böbrek transplantasyonu   Yakın zamanda böbrek transplantasyonu geçirmiş hastalarda ZOPROTEC® PLUS kullanımıyla ilgili bir deneyim yoktur. Bu nedenle transplant alıcılarında kullanımı önerilmez.   Primer aldosteronizm   Primer aldosteronizmli hastalar genel olarak renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu ile etki gösteren antihipertansif ilaçlara cevap vermezler. Dolayısıyla bu ürünlerin kullanılması önerilmez.   Anjiyoödem   ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda, en sık olarak tedavinin ilk haftalarında görülmek üzere yüz, ekstremiteler, dudaklar, mukoz membranlar, dil, glottis ve/veya larenkste anjiyoödem oluşabilir. Bununla birlikte nadir vakalarda bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüyle uzun süre tedavi sonrasında ağır anjiyoödem gelişebilir. ADE inhibitörleriyle tedavi derhal kesilmeli ve başka bir sınıfa ait olan bir antihipertansif ürünle değiştirilmelidir.   Dil, glottis veya larinksi tutan anjiyoödem ölümcül olabilir. Acil tedavi olarak hemen subkütan 1:1000 (0.3-0.5 ml) adrenalin çözeltisi veya EKG ve kan basıncını yakından izleyerek, yavaş intravenöz 1 mg/ml adrenalin (tarif edildiği gibi seyreltilerek), fakat bununla sınırlı kalmamak üzere, uygulanmalıdır. Hasta hospitalize edilmeli ve en az 12-24 saat gözlenmeli ve oluşan belirtiler tamamen kaybolmadan taburcu edilmemelidir.   Öksürük   ADE inhibitörleriyle tedavi süresince, tedavinin kesilmesiyle kaybolan kuru ve üretken olmayan bir öksürük oluşabilir.   Karaciğer yetmezliği   Nadiren, ADE inhibitörleri kolestatik sarılıkla başlayıp fulminan hepatik nekroza ve (bazen) ölüme giden bir sendroma yol açabilirler. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörü almakta olan hastalarda sarılık ya da karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme olduğu zaman ADE inhibitörü kesilmeli ve uygun tıbbi takip yapılmalıdır.   Hiperkalemi   Bir ADE inhibitörüyle tedavi sırasında hiperkalemi gelişebilir. Bu etki genelde tiyazid diüretiklerin potasyum kaybettirici etkileriyle hafifleyebilir. Hiperkalemi gelişme riski altında bulunan hastalar böbrek yetersizliği, diabetes mellitusu olanlar ya da eşzamanlı olarak potasyum tutucu diüretikler, potasyum destekleri veya potasyum içeren tuz katkıları kullananlar, ya da serum potasyumunda artışa neden olan diğer etkin maddeleri (örn. heparin) kullanan hastalardır. Eğer yukarıda belirtilen ilaçların eşzamanlı kullanımı uygun bulunursa, serum potasyumu düzeyleri sık sık izlenmek koşuluyla kullanılmalıdır.   Cerrahi girişim/Anestezi   ADE inhibitörleri, genel cerrahi girişimler veya anestezi sırasında hastalarda hipotansiyon veya hatta hipotansif şoka yol açabilirler. ADE inhibitörlerini kesmek mümkün değilse, intravasküler ve plazma hacimleri dikkatlice izlenmelidir.   Aortik stenoz/Hipertrofik kardiyomyopati   Sol ventriküler çıkış yolu obstrüksiyonu olan hastalarda ADE inhibitörleri dikkatle kullanılmalı ve kardiyojenik şok ve belirgin hemodinamik obstrüksiyonlarda da bunların kullanımından kaçınılmalıdır.   Nötropeni/Agranülositoz   ADE inhibitörü alan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Nötropeni riski doz ve tipe bağlı görünmektedir ve hastanın klinik durumuyla ilgilidir. Komplike olmayan hastalarda ender olarak görülür fakat bir dereceye kadar böbrek bozukluğu olan hastalarda, özellikle sistemik lupus eritematozus, skleroderma gibi kollajen vasküler bir hastalıkla birlikte olduğunda, immünosupresif ajanlarla tedavi, allopurinol ya da prokainamidle tedavi, veya bu komplike faktörlerin bileşimiyle birlikte oluşabilir. Bu hastaların bir kısmında bazen yoğun antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ciddi enfeksiyonlar gelişmiştir.   Bu tip hastalarda zofenopril kullanılırsa, tedaviden önce, zofenopril tedavisinin ilk 3 ayı boyunca 2 haftada bir ve ondan sonra da periyodik olarak akyuvar sayımı ve diferansiyel sayımların yapılması önerilir. Diferansiyel lökosit sayımının yapılması gerektiğinde, tüm hastalara tedavi süresince herhangi bir enfeksiyon belirtisi gördüklerinde (örn. boğaz ağrısı, ateş) bildirmeleri söylenmelidir. Nötropeni (nötrofil sayısı 1000/mm3’ten az) tespit edilir ya da şüphelenilirse zofenopril ve birlikte kullanılan diğer ilaçlar bırakılmalıdır. Nötropeni ADE inhibitörünün kesilmesinden sonra geriye döner.   Psoriazis   ADE inhibitörleri psoriazisli hastalarda dikkatli kullanılmalıdırlar.   Proteinüri   Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya göreceli yüksek dozda ADE inhibitörü kullanmakta olan hastalarda proteinüri oluşabilir. Önceden böbrek hastalığı olan hastalarda tedaviden önce ve daha sonra da periyodik olarak idrarda protein hesaplaması (sabahki ilk idrarda dip-stick ile) yapılmalıdır.   Diyabetik hastalar   Bir ADE inhibitörüyle tedavinin ilk ayı boyunca, daha önceden oral antidiyabetik ürünler ya da insülinle tedavi edilmiş olan diyabetik hastalarda glisemi düzeyleri yakından takip edilmelidir .   Irk   Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinde olduğu gibi, zofenopril siyah ırkta kan basıncını düşürmede, siyah olmayanlara göre daha az etkili olabilir.   HİDROKLOROTİYAZİD   Böbrek yetmezliği   Böbrek hastalığı olanlarda tiyazidler azotemiyi arttırabilir. Bu etkin maddenin kümülatif etkileri böbrek işlevleri bozulmuş hastalarda gelişebilir. Protein dışı azottaki artıştan anlaşılacağı üzere progresif böbrek yetmezliği belirgin hale gelirse, diüretik tedavisinin kesilmesi de dikkate alınarak tedavinin yeni baştan değerlendirilmesi gerekir.   Karaciğer yetmezliği   Sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler hepatik komayı hızlandırabileceğinden, karaciğer fonksiyonları bozulmuş ya da progresif karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazidler dikkatle kullanılmalıdır.   Metabolik ve endokrin etkiler   Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. İnsülin ya da oral hipoglisemik ajanların dozunun ayarlaması gerekebilir. Tiyazid tedavisi süresince gizli diyabet belirgin hale gelebilir.   Kolesterol ve trigliserid düzeylerindeki artışlar tiyazid diüretik tedavisi ile ilişkilendirilmiştir. Bazı hastalarda tiyazid tedavisi hiperürisemi ve/veya gutu hızlandırabilir.   Elektrolit dengesizliği   Diüretik ile tedavi edilen her hastada olduğu gibi, uygun aralıklarla periyodik olarak serum elektrolitlerinin tayini yapılmalıdır.   Hidroklorotiyazid gibi tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) yol açabilirler. Sıvı ya da elektrolit dengesizliği uyarısını veren belirtiler ağız kuruluğu, susuzluk hissi, güçsüzlük, letarji, uyuşukluk, yorgunluk, kas ağrıları ya da krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı ile kusma gibi gastrointestinal rahatsızlıklardır.   Tiyazid diüretiklerinin kullanımıyla hipokalemi gelişebilmekle birlikte, zofenopril ile birlikte tedavi, diüretiğe bağlı hipokalemiyi azaltabilir. Karaciğer sirozu olan, sık diürez yaşayan, oral elektrolit alımı yetersiz olan ve aynı anda kortikosteroidler ya da ACTH ile tedavi gören hastalarda hipokalemi riski en fazladır.   Ödemli hastalarda sıcak havalarda dilüsyonel hiponatremi görülebilir. Klorür eksikliği genellikle hafiftir ve tedavi gerektirmez.   Tiyazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilirler ve bilinen kalsiyum metabolizması bozukluğu olmadığı halde serum kalsiyumunda aralıklı ve hafif yükselmeye neden olabilirler. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir. Paratiroid fonksiyonuyla ilgili testler yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.   Tiyazidlerin magnezyumun üriner atılımını arttırdığı gösterilmiştir, bu da hipomagnezemi ile sonuçlanabilir.   Lupus eritematozus   Tiyazid kullanımıyla sistemik lupus eritematozusun alevlenmesi ya da aktivasyonu bildirilmiştir.   Antidoping test   Bu ilaçta bulunan hidroklorotiyazid bir antidoping testinde pozitif analitik sonuç oluşturabilir.   Diğer   Alerji ya da bronşiyal astım öyküsü olan veya olmayan hastalarda duyarlılık reaksiyonları görülebilir.   ZOFENOPRİL/HİDROKLOROTİYAZİD KOMBİNASYONU   Tekli bileşenlerle ilgili uyarılara ek olarak aşağıdakiler de gözlenmelidir:   Böbrek yetmezliği olan hastalar   Böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda zofenopril ve hidroklorotiyazidin etkileri düşünülürse, orta şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi < 45 ml/dak) hastalara ZOPROTEC®  PLUS uygulanmamalıdır.   Hipokalemi riski   Bir ADE inhibitörü ile bir tiyazid diüretiğin kombinasyonu hipokalemi oluşma olasılığını ortadan kaldırmaz. Serum potasyumunun düzenli takibi yapılmalıdır.   Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği, glukoz–galaktoz malabsorpsiyonu   Bu ürün laktoz içerir. Nadir görülen kalıtsal galaktoz intoleransı bulunan hastalar, Lapp laktaz eksikliği bulunanlar veya glukoz-galaktoz emilim bozukluğu olan hastalar, bu ilacı kullanmamalıdır.   Gebelik döneminde kullanım   (Gebelik kategorisi: Gebeliğin ilk trimesteri için C, ikinci ve üçüncü trimesteri için D)   ZOPROTEC® PLUS 30/12.5 mg FİLM TABLET gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelik planlandığı ya da meydana geldiğinde mümkün olduğunca hızlı bir şekilde alternatif bir tedaviye geçilmelidir.   ADE inhibitörleriyle yapılan kontrollü çalışmalar insanlar üzerinde yapılmamıştır, ancak ilk trimesterde toksisite maruziyeti olan sınırlı sayıdaki vakada belirgin malformasyon görülmemiştir.   Fetüsün ikinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitörlerine maruziyeti neonatal hipotansiyon, böbrek yetmezliği, yüz ve iskelet deformiteleri ve/veya ölüme sebep olabilir. Fetüste böbrek fonksiyonların azalmasını yansıtan maternal oligohidramnios da bildirilmiştir. Oligohidramnios ile ilişkili olarak ekstremite kontraktürleri, kraniofasiyel deformiteler, hipoplastik akciğer gelişimi ve intrauterin büyüme geriliği bildirilmiştir.   Gebeliğin ikinci trimestrinde ZOPROTEC®  PLUS 30/12.5 mg FİLM TABLET’e maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrasonla kontrolü önerilir.   İn utero ADE inhibitörlerine maruz kalan infantlar hipotansiyon, oligüri ve hiperkalemi açısından yakın takibe alınmalıdırlar.   Tiyazidler plasenta bariyerini geçer ve kordon kanında bulunurlar. Fetal elektrolit bozukluklarına ve muhtemelen erişkinlerde oluşabilecek diğer reaksiyonlara yol açabilirler. Maternal tiyazid tedavisiyle neonatal trombositopeni, fetal ya da neonatal sarılık bildirilmiştir.   Laktasyo

Zofenopril ve hidroklorotiyazid almak üzere randomize edilmiş 597 hastayı içine alan kontrollü klinik çalışmalarda, bu kombinasyon ürününden beklenmeyen bir advers etki gözlenmemiştir. Advers etkiler daha önceden zofenopril kalsiyum ve hidroklorotiyazid için bildirilenlerle sınırlı kalmıştır.   İstenmeyen etkilerin sıklığı hastaların yaş ve cinsiyetiyle herhangi bir korelasyon göstermemiştir.   Aşağıdaki tabloda klinik deneylerde bildirilmiş olan, Zofenopril/Hidroklorotiyazid 30/12.5 tedavisiyle en azından belki muhtemelen ilişkili olan tüm advers reaksiyonlar gösterilmiştir. Vücut sistemine göre sıralanmışlar ve görülme sıklıkları şu kurala göre gruplandırılmışlardır: çok sık (≥ 1/10); sık (≥ 1/100, < 1/10); sık değil (≥ 1/1000, < 1/100); seyrek (≥ 1/10,000, < 1/1000); çok seyrek (< 1/10,000). Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Sık değil: Enfeksiyon, Bronşit, Farenjit Metabolizma ve beslenme bozuklukları Sık değil: Hiperkolesterolemi, Hiperglisemi, Hiperlipemi, Hipokalemi, Hiperkalemi, Hiperürisemi Psikiyatrik bozukluklar Sık değil: İnsomnia Sinir sistemi bozuklukları Sık: Baş dönmesi, Baş ağrısı Sık değil: Somnolans, Senkop, Hipertoni Kalp bozuklukları Sık değil: Angina pectoris, Atriyal fibrilasyon, Miyokard infarktüsü, Palpitasyonlar Damar bozuklukları Sık değil: Flushing, Hipotansiyon, Hipertansiyon Solunum sistemi bozuklukları Sık: Öksürük Sık değil: Dispne Gastrointestinal bozukluklar Sık değil: Bulantı, Dispepsi, Gastrit, Jinjivit, Ağız kuruluğu, Abdominal ağrı Deri bozuklukları Sık değil: Anjiyonörotik ödem, Psoriasis, Akne, Cilt kuruluğu, Pruritus, Ürtiker İskelet ve kas bozuklukları Sık değil: Sırt ağrısı Böbrek ve üriner sistem bozuklukları Sık değil: Poliüri Genel bozukluklar Sık değil: Asteni, Soğuk algınlığı benzeri hastalık, Periferik ödem Reprodüktif sistem ve meme bozuklukları Sık değil: Erektil disfonksiyon Araştırmalar Sık değil: Kreatinin artışı, Karaciğer fonksiyon testlerinde artış   Ayrı ayrı bileşenlerle ilgili ek bilgi:   Monoterapi olarak verilen her bir bileşenle oluştuğu bilinen advers etkiler ZOPROTEC®  PLUS tedavisi boyunca oluşabilir.   Zofenopril   Klinik araştırmalarda ZOPROTEC®  PLUS ile tedavi edilen hastalarda ADE inhibitörleri için tipik olan istenmeyen etkilerden en sık rastlananları aşağıdaki gibidir:   Sinir sistemi bozuklukları(sık): baş dönmesi, baş ağrısı;   Solunum sistemi bozuklukları(sık): öksürük;   Gastrointestinal bozukluklar(sık): bulantı/kusma;   Cilt ve subkutan doku bozuklukları(sık değil): döküntü; seyrek: anjiyoödem;   İskelet ve kas sistemi bozuklukları(sık değil): kas krampı;   Genel bozukluklar(sık): yorgunluk, asteni.   Aşağıdaki advers etkiler ADE inhibitörleriyle tedaviye bağlı olarak gözlenmiştir:   Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Az sayıda hastada, hemoglobin, hematokrit, trombosit ve alyuvar sayısı düşmeleri bildirilmiştir. Bunların içinde agranülositoz ve pansitopeni de vardır. Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalarda hemolitik anemi bildirilmiştir.   Sinir sistemiyle ilgili/Psikiyatrik bozukluklar: Bazen başağrıları, baş dönmesi, nadiren, depresyon, ruhsal durum değişiklikleri, uyku bozuklukları, paresteziler, erektil disfonksiyon, denge bozukluğu, konfüzyonel durum, tinnitus, bulanık görme ve tat duyusunda değişiklikler.   Kalp/Damar bozuklukları: Tedaviye başlanmasından ya da arttırılmasından sonra şiddetli hipotansiyon görülmüştür. Bu özellikle belirli risk gruplarında olur (bkz. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri ). Baş dönmesi, asteni hissi, görme bozukluğu gibi semptomlar nadiren bilinç kaybı (senkop) ile birlikte görülebilir.   ADE inhibitörleri için, hipotansiyonla bağlantılı olarak taşikardi, palpitasyon, aritmi, angina pectoris, miyokard infarktüsü, geçici iskemik ataklar ve beyin kanaması vakaları bildirilmiştir.   Seyrek olarak flushing bildirilmiştir.   Çok seyrek olarak periferik ödem, ortostatik hipotansiyon ve göğüs ağrısı bildirilmiştir.   Solunum sistemi bozuklukları: ADE inhibitörlerinin önemli sayıda hastada öksürüğü tetiklediği bilinmektedir. Seyrek olarak dispne, sinüzit, rinit, bronşit ve bronkospazm bildirilmiştir. İzole vakalarda üst solunum yollarını tutan anjiyonörotik ödem fatal havayolu obstrüksiyonlarına neden olmuştur.   Gastrointestinal/Hepatobiliyer bozukluklar: Nadiren glossit, bazen bulantı, abdominal ağrı, kusma, diyare, konstipasyon ve ağız kuruluğu görülebilir. ADE inhibitörleri ile bağlantılı olarak münferit kolestatik sarılık, hepatit, pankreatit ve ileus vakaları tanımlanmıştır.   Cilt ve ciltaltı dokusu bozuklukları: ADE inhibitörleri küçük bir hasta kümesinde yüz ve orofarengeal dokuları tutan anjiyonörotik ödem başlangıcı ile ilişkilendirilmişlerdir. Bazen döküntü, pruritus, ürtiker, multiform eritem, Stevens–Johnson sendromu, toksik epidermik nekroliz, psoriasis-benzeri effloresanslar, alopesi gibi alerjik reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşur. Bu duruma ateş, miyalji, artralji, eozinofili ve/veya ANA titrelerindeki artış eşlik edebilir. Nadiren terlemede artış bildirilmiştir.